Журнал «Здоровье ребенка» 3(3) 2006

Проблема профилактики и лечения остеопороза (ОП) как в Украине, так и за рубежом изучается особенно активно в последнее десятилетие [1–6]. Это связано прежде всего с достижениями современной науки, возможностью использования для определения минеральной костной массы и минеральной плотности кости (МПК) в отдельных участках скелета и во всем скелете высокоточных методов исследования, которые легко выполнимы, безопасны и могут повторяться в динамике заболевания у одного и того же больного, например с целью контроля эффективности терапии. К таким методам относят рентгенографию костей скелета, фотонную и рентгеновскую денситометрию, количественную компьютерную томографию, количественную ультразвуковую денситометрию, компьютерную фотоденситометрию и др. Каждый из этих методов занимает свою нишу в диагностике заболевания [7–10].

Рентгенография давно и довольно активно используется для диагностики ОП и его осложнений. Однако ее нельзя отнести к методам ранней диагностики, что особенно важно в педиатрической практике, поскольку рентгенологические признаки ОП появляются тогда, когда 20-30% костной массы уже потеряно. Кроме того, этот метод по своей точности и воспроизводимости результатов значительно уступает современным методам остеоденситометрии [11, 12].

Фотонные и рентгеновские денситометры подразделяются на моно- и дихроматические. Монохроматические дают возможность исследовать только кортикальную ткань, дихроматические методы — кортикальную и трабекулярную кость, что позволяет определять минеральную костную плотность периферического и осевого скелета [13].

С 1994 года по рекомендации экспертов ВОЗ золотым стандартом диагностики МПК считают рентгеновскую двухэнергетическую остеоденситометрию (DXA или DEXA — Dual Energy X-ray Absorbciometry), которая сочетает в себе: возможность исследования осевого и периферического участков скелета, высокую чувствительность и специфичность, точность и низкую ошибку воспроизводимости, минимальную дозу облучения и быстроту исследования. Многие приборы снабжены программой total body, позволяющей определить содержание минералов во всем скелете, исследовать мягкие ткани (мышечную и жировую). Методом DXA в результате сканирования определенного участка скелета производится измерение двух величин: площади сканируемой поверхности (Area, см²) и содержания костного минерала (ВМС — Bone Mineral Content, г), из которых далее вычисляется еще один клинически значимый параметр — проекционная минеральная костная плотность BMD — Bone Mineral Density (BMD = ВМС/Area, г/см²). Поскольку МПК не одинакова в разных отделах скелета, возникает необходимость использовать стандартные программы сканирования (исследование стандартных участков тела в стандартном положении) для поясничной области, дистального отдела костей предплечья, шейки бедра, др. В настоящее время наиболее широко используются стандартные автоматические программы для оценки минеральной плотности поясничного отдела позвоночника (в двух проекциях), проксимального отдела бедра, костей предплечья и всего тела. Компьютерное обеспечение остеоденситометров содержит референтную базу — нормативные показатели по полу и возрасту. Для проведения исследований в педиатрической практике особое значение имеет наличие специальной педиатрической программы, позволяющей определять МПК у детей, начиная с рождения. Данные МПК пациента автоматически сравниваются с нормативными, рассчитывается отклонение индивидуальных значений от средневозрастной нормы (Z-критерий), от пиковой костной массы лиц соответствующего пола (Т-критерий), а также определяется величина стандартного отклонения от среднестатистических показателей. Величина стандартного отклонения позволяет количественно различить варианты нормы, остеопению и ОП [14, 15]. В педиатрической практике, в отличие от взрослых, диагностическое значение имеет только Z-критерий. Этот показатель зависит от возраста. Он учитывает разницу между МПК пациента и среднестатистической нормой для здоровых детей этого же возраста и пола. Считается, что наиболее информативно исследование двух областей скелета, поскольку это снижает вероятность ошибки и риск «пропустить» остеопороз. Решение вопроса об исследовании центрального или периферического скелета зависит от поставленной клинической задачи. Считается, что измерение МПК дает ответ на основные клинические вопросы: какой у данного больного риск возникновения переломов и как меняется костная плотность у пациента с возрастом или в ходе проводимой терапии [11].

Развитие метода количественной компьютерной томографии позволяет осуществить пространственное разделение кортикальной и трабекулярной кости, а также получить объемные, а не плоскостные ее характеристики. Кроме того, при компьютерной томографии исключается проекционное наложение прилежащих костных структур и окружающих тканей, что повышает точность измерения костной массы. Однако этот метод является дорогостоящим и дает относительно большую лучевую нагрузку, что ограничивает его применение в педиатрической практике [8].

В последние годы активно развивается количественная ультразвуковая денситометрия, которая позволяет оценивать состояние костной ткани по скорости прохождения ультразвуковой волны через кость (SOS — Speed Of Sound) и величине ее затухания в кости (BUA — B roadband Ultrasound Attenuation). Названные показатели отражают эластичность, жесткость и прочность кости. Однако при сравнительной оценке ультразвуковой и рентгеновской денситометрии приводятся противоречивые результаты. Есть мнение, что оба метода способны достаточно точно оценить костную массу и риск переломов [16–18]. По мнению других исследователей, возможности ультразвуковой денситометрии ограничены. Вместе с тем есть немало сторонников этого метода как у нас в стране, так и за рубежом. Они считают, что количественное ультразвуковое исследование является перспективным методом изучения костной ткани. Отмечаются его простота и удобство для скрининга. К положительным качествам ультразвуковой денситометрии относят отсутствие лучевых нагрузок, скорость исследования, большую точность, хорошую воспроизводимость и портативность метода, что позволяет использовать его в педиатрической практике, в том числе и для популяционных исследований [18–20].

Методы фотонной абсорбциометрии применяются все реже, так как имеют источник радиоактивного излучения. Кроме того, они требуют периодической замены источника излучения, что также ограничивает их применение.

С помощью методов «костной денситометрии» можно судить об основных параметрах прочности костной ткани, однако эти методы не дают никакой информации об уровне костного метаболизма.

Костные маркеры являются предикторами потери костной массы, переломов костей скелета и используются для мониторинга антиостеопоротической терапии. Доказано, что биохимические маркеры позволяют на ранних этапах диагностировать признаки потери костной массы и тем самым прогнозировать риск переломов; выявлена информативность маркеров для оценки эффективности различных методов профилактики остеопороза. По этим биохимическим показателям можно судить об эффективности терапии, об адекватности дозы препарата и о его переносимости [21–23]. Особенно продуктивны костные маркеры для оценки эффективности терапии в сравнительно короткие промежутки времени, когда денситометрическое исследование еще не информативно (полагают, что повторные денситометрические исследования надо выполнять не чаще одного раза в год). Сочетание денситометрии и исследования биохимических маркеров костного метаболизма позволяет получить более полную информацию о риске развития ОП. Для оценки эффективности проводимой терапии рекомендуется исследовать биохимические маркеры через каждые три месяца после начала лечения. При исследовании биохимических маркеров необходимо принимать во внимание факторы, влияющие на воспроизводимость результатов: диету, условия хранения материала, биологические факторы (циркадные и сезонные колебания, менструальный цикл, возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний и т.д.). Установлена взаимосвязь биохимических маркеров костного метаболизма с минеральной плотностью костной ткани и линейным ростом.

Среди биохимических маркеров костного метаболизма выделяют:

— маркеры костеобразования: остеокальцин (определяется в сыворотке или плазме крови); изофермент щелочной фосфатазы — костная щелочная фосфатаза (определяется в сыворотке или плазме крови); С- и N-концевые пропептиды проколлагена 1-го типа (определяются в сыворотке крови);

— маркеры костной резорбции: тартрат-резистентная кислая фосфатаза (ТРКФ определяется в сыворотке крови); продукты деградации коллагена 1-го типа — перекрестные соединения, пиридинолин и деоксипиридинолин в моче, структурно тесно связанные с ними так называемые поперечные сшивки С- и М-концевые телопептиды коллагена 1-го типа (определяются в сыворотке или плазме крови, а также в моче); гидроксипролин в моче — продукт деградации коллагена (определяется в моче).

Остеокальцин (ОС) синтезируется остеобластами и является наиболее распространенным неколлагеновым белком костного матрикса, специфичен для костной ткани и дентина. ОС рассматривается как один из самых информативных биохимических маркеров формирования кости и скорости «костного оборота». Функция остеокальцина до конца не изучена, однако установлено, что химическая структура позволяет ему вступать во взаимодействие с гидроксиаппатитом. В онтогенезе ОС появляется одновременно с началом минерализации кости. ОС включается во внеклеточный матрикс костной ткани. Показано, что ОС появляется в крови в результате секреции из клеток кости, а не из-за распада костного матрикса. Уровень ОС в сыворотке хорошо коррелирует с процессом образования кости, что доказано с помощью гистоморфометрии и изучения кинетики обмена кальция. Уровень ОС растет с возрастом, незначительно повышаясь в возрасте 5–6 лет, и достигает максимума у девочек к 11–12 годам, у мальчиков — к 13–14 годам, что соответствует максимальному приросту длины тела в этом возрасте. После завершения ростового скачка уровень ОС снижается. Есть данные, что девочки достигают взрослых значений ОС раньше, чем мальчики. Пик ОС выявляется у девочек к 11–12, у мальчиков — к 13–14 годам. Содержание ОС у детей больше связано со скоростью роста, чем с биологическим возрастом.

Установлено, что на фоне роста костная щелочная фосфатаза (КЩФ) несущественно повышается в 5–6 лет и достигает пика у девочек к 11–12 годам, у мальчиков — к 13–14 годам. Ее уровень снижается в позднем пубертате, и до 12 лет уровень КЩФ у девочек несколько выше, чем у мальчиков, затем резко падает, что, по-видимому, обусловлено нарастанием эстрогенов на фоне полового созревания и уменьшением активности костного формирования. Оценка динамики КЩФ имеет большое значение для характеристики минеральной плотности костной ткани. Установлена прямая корреляционная зависимость между активностью КЩФ и ионизированным кальцием крови, что согласуется с данными об участии КЩФ в минерализации костного матрикса. Есть сведения, что уровень КЩФ у девочек в период полового созревания в 10 раз выше, чем у женщин репродуктивного возраста.

В процессе резорбции остеокласты секретируют смесь кислых и нейтральных протеаз, которые последовательно переваривают волокна коллагена. При этом в кровоток попадают молекулярные фрагменты, содержащие пиридинолин. Продуцируемые остеокластами исходные фрагменты подвергаются дальнейшему расщеплению в печени и почках до низкомолекулярных соединений и выводятся с мочой. Таким образом, присутствующие в крови пептидные производные коллагена 1-го типа могут иметь двоякое происхождение: 1) быть остаточными продуктами синтеза коллагена 1 типа (С- и N-концевые пропептиды) или 2) быть продуктами распада в результате действия остеокластов (перекрестно-связанные N- и С-телопептиды). Карбокситерминальные (С-концевые телопептиды) человеческого коллагена 1-го типа являются наиболее информативными маркерами костной резорбции. Поскольку коллаген составляет основу органического матрикса кости, то содержание телопептидов в сыворотке крови и моче наиболее точно характеризует процессы резорбции. Установлено, что концентрация телопептидов имеет тенденцию к росту с возрастом ребенка. Отмечаются относительное повышение уровня С-концевых телопептидов в период полуростового скачка (5–6 лет) и значительный подъем в период пубертатного спурта. В периоде полового созревания отмечаются два пика подъема этого биохимического маркера в сыворотке крови. Первый соответствует возрасту 11–12 лет и связан с наибольшим темпом роста скелета у девочек, второй — возрасту 13–14 лет и обусловлен максимальным увеличением длины тела у мальчиков. Полученные данные отражают более высокие темпы ремоделирования, то есть такое состояние метаболизма, когда интенсивно протекают как формирование, так и резорбция костной ткани.

Что касается дифференциальной диагностики, то наиболее часто педиатрам приходится дифференцировать ОП с такой патологией, как остеомаляция. При остеомаляции имеет место деминерализация вещества с размягчением костей без выраженного изменения белкового синтеза в матриксе. Основой остеомаляции является повышенное количество неминерализованного остеоида, накапливающегося в связи с задержкой его минерализации или ускоренным синтезом. Классическим примером остеомаляции является поражение костной системы в период развернутой клинической картины рахита у детей раннего возраста.

Несмотря на последние достижения науки в области ранней диагностики ОП в Украине, особенно в педиатрической практике этот вопрос, к сожалению, по-прежнему остается проблематичным, что в первую очередь связано с отсутствием в педиатрических лечебно-профилактических учреждениях денситометров, оснащенных детскими программами для оценки костной плотности, отечественных нормативов, лабораторного оборудования и реактивов для определения маркеров костного метаболизма.

В литературе последних лет описаны общие принципы диагностики больных ОП [24–26]. Они заключаются в в ыявлении групп риска по ОП; определении активности процесса на основе метаболических и морфологических исследований; прогнозировании риска остеопоротического перелома; оценке эффективности фармакотерапии заболевания; выявлении причинных факторов вторичного ОП и проведении дифференциальной диагностики с другими заболеваниями костной ткани, приводящими к ОП.

К группам риска по развитию остеопении и ОП относятся дети и подростки:

1) проживающие в экологически неблагоприятных регионах (с повышенным уровнем радиационной активности, концентрацией предприятий металлургической и химической промышленности);

2) длительное время получающие глюкокортикоидную терапию (больные с коллагенозами, хроническими воспалительными заболеваниями печени и почек);

3) с отягощенным семейным анамнезом;

4) с врожденной патологией желудочно-кишечного тракта, нарушениями функций печени, кишечника, почек;

5) из неблагополучных семей, где имеют место плохое питание, употребление алкоголя, наркотиков и курение;

6) с длительной иммобилизацией в связи с различной патологией опорно-двигательного аппарата.

Задачами профилактики остеопении и ОП в детском и подростковом возрасте (Л.И. Беневоленская, 2003) являются, прежде всего, обеспечение достижения максимального «пика костной массы» в период роста и развития ребенка для формирования хороших прочностных характеристик скелета; снижение и предупреждение негативного влияния на костную ткань отрицательных экзогенных и эндогенных факторов; обеспечение формирования плотности кости у детей и подростков с диагностированным остеопеническим синдромом. Выделяют два вида профилактики ОП (Л.И. Беневоленская, 2003): первичную, которая заключается в создании и поддержке прочности скелета и формировании пика костной массы во время беременности, кормления ребенка грудью, у детей до 1 года и в период полового созревания, и вторичную, заключающуюся в предупреждении переломов при уже развившемся ОП.

Однако до настоящего времени не разработаны общепринятые терапевтические программы и режимы лечения этого заболевания, что, по-видимому, объясняется его многофакторной природой и сложным патогенезом.

В настоящее время для повышения костной минеральной плотности чаще всего применяют комплексные препараты, содержащие кальций и витамин D. Оптимальные дозы кальция и витамина D для профилактики и коррекции дефицита костной массы разработаны в основном для взрослых. Показано, что 1000 мг ежедневного приема кальция защищает кость от возрастных потерь и неблагоприятных воздействий среды. Учитывая значительную распространенность в популяции дефицита витамина D, считается целесообразным сочетать назначение кальция с витамином D. Взрослым в сутки необходимо принимать 1000 мг Са и 200 ME витамина D. Приводятся многочисленные данные (M.C. Chapuy, R. Pamphile, E. Paris et al., 2002; B. Dawson-Hughes, S.S. Harris, E.A. Krall, 1997 и др.), свидетельствующие о высокой эффективности комбинации препаратов кальция и витамина D у лиц трудоспособного и пожилого возраста. Несмотря на то, что снижение костной минеральной плотности у детей не является редкостью, практически отсутствуют работы, содержащие рекомендации по применению кальция и витамина D у детей для предупреждения и коррекции остеопении / остеопороза.

Поскольку в настоящее время нет идеального препарата для лечения остеопороза, перспективна комбинированная терапия, в которой сочетаются препараты с различным механизмом действия, что позволяет потенцировать их антиостеопоротическое действие, снизить частоту и выраженность побочных эффектов.

При комбинированной терапии лекарственные средства назначают одновременно или последовательно. Их выбор осуществляется индивидуально для каждого больного в зависимости от формы остеопороза, скорости костного обмена, тяжести клинического течения, сопутствующих заболеваний. Основным критерием эффективности любого антиостеопоротического средства является снижение частоты переломов, однако в каждом конкретном случае надо ориентироваться в первую очередь на показатели МПК по данным костной денситометрии и на биохимические маркеры костного обмена. Увеличение МПК более чем на 1 % и нормализация биохимических показателей, если они были изменены, свидетельствуют об эффективности проводимой терапии. Учитываться должна и положительная динамика клинической картины: уменьшение болевого синдрома, повышение функциональной активности.

Основная цель лечебных мероприятий — сбалансирование процессов костного метаболизма и сохранение или улучшение качества жизни пациента. Для этого необходимо добиться замедления или прекращения потери костной массы; уменьшить болевой синдром в позвоночнике и периферических костях; улучшить функциональное состояние больного и предотвратить возможные падения; восстановить трудоспособность и психоэмоциональное состояние.

Однако в литературе встречаются данные о принципах лечения вторичного ОП у детей [11, 26–29]. Прежде всего это лечение основного заболевания, отмена «ятрогенных» лекарственных препаратов, диета, сбалансированная по солям кальция, фосфору, магнию, белку, назначение дозированных физических нагрузок, лечебной физкультуры с соблюдением принципа «ЛФК без боли», массажа (не раньше чем через 1-2 месяца от начала лечения), назначение витамина D и его активных метаболитов, использование препаратов солей кальция, при выраженном ОП — ортопедическое лечение (ношение корсета), применение обезболивающих средств (нестероидных противовоспалительных препаратов), миорелаксантов.

Обсуждая проблемы возможности профилактики и коррекции дефицита потребления кальция с рационом, необходимо принимать во внимание факторы, влияющие на усвоение кальция и минерализацию скелета. Показана зависимость всасывания кальция от возраста. Так, у младенцев всасывается до 60 %, у подростков — 34 %, у взрослых — 25 %. Установлено также, что лучше всасываются ионизированные формы кальция. Выявлено положительное влияние на усвоение кальция соляной кислоты желудочного сока, лактозы, пищевых волокон и белка в рационе.

В детской практике для профилактики и лечения остеопении и ОП применяют в основном активные метаболиты витамина D и препараты кальция [29–34] (табл.1).

Современные препараты кальция (табл. 2) можно разделить на группы:

1) простые соли кальция: кальция карбонат, кальция хлорид, кальция монофосфат, кальция ди- и трифосфат, кальция глицерофосфат, кальция цитрат, кальция глюконат, кальция лактат;

2) комплекс препарата кальция с витамином D: кальция карбонат + вит. D₃ и др.;

3) комплекс препарата кальция с вит. D и микроэлементами.

Таким образом, несмотря на накопленный опыт, разносторонность полученных данных, проблема распространенности, ранней диагностики, выяснения его природы, а следовательно, определения механизмов коррекции остеопении и ОП у детей и подростков является актуальной и во многом требующей решения междисциплинарной проблемой современной медицины, с которой сталкиваются в своей профессиональной деятельности не только врачи-педиатры, но и специалисты различных отраслей медицины.