Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(6) 2006
Вернуться к номеру
Патофизиология ишемического и травматического поражения мозга: сходства и различия. Продолжение. Начало в № 4(5), 2006
Авторы: Helen M. BRAMLETT and W. Dalton DIETRICH,
Отделение нейрохирургии, медицинская школа университета Майами, Флорида, США
Рубрики: Травматология и ортопедия, Медицина неотложных состояний, Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
На сегодняшний день сведения о патофизиологии ишемии и травмы мозга свидетельствуют о том, что подобные механизмы способствуют нарушению целостности клеток и разрушению тканей. Механизмы повреждения клеток включают следующие этапы: эксайтотоксичность, оксидантный стресс, выработка свободных радикалов, апоптоз и воспаление. Генетические и половые факторы также являются важными медиаторами патологических процессов, присутствующих в обоих случаях повреждения. Тот факт, что эти нарушения возникают в результате разных типов первичного поражения, приводит к разнообразным видам повреждения клеток, а также обусловливает широкий диапазон процессов повреждения. Тяжелая травма головы приводит к первичному повреждению мембраны нервных клеток, структуры белого вещества и сосудистого русла, а также к запуску механизмов вторичного повреждения. Тяжелый церебральный ишемический инсульт приводит к метаболическому стрессу, ионным нарушениям. В конце концов целый комплекс биохимических и молекулярных изменений приводит к гибели нейронов. Сходства патогенеза этих церебральных повреждений указывают на то, что терапевтическую стратегию, применяемую при ишемиях, можно с успехом использовать у пациентов с травматическим повреждением мозга. В этой статье обобщены и сопоставлены механизмы повреждения мозга после ишемии и травмы, а также обсуждена стратегия нейропротекции, которую можно применить при обоих типах повреждений.
Ключевые слова
ишемия, травма, апоптоз, воспаление, пол, гипотермия
Повреждение белого вещества мозга
Как при ишемии (Dewar et al., 2003; Gillard et al., 2001; Pantoni et al., 1999), так и при травме мозга повреждается не только серое, но и белое вещество (Christmas et al.,1994; Gentleman et al., 1995; Maxwell et al., 1993). Так как нормальная работа мозга зависит от взаимодействия различных его отделов, прояснение механизмов, вызывающих выраженное и/или прогрессирующее повреждение белого вещества, крайне необходимо для понимания процессов повреждения мозга (Goldberg and Ransom, 2003). Ввиду этого недостаточную эффективность лечения инсульта можно объяснить тем, что стратегии нейропротекции направлены в первую очередь на участки серого, а не белого вещества (Dewar et al., 1999). После развития фокальной ишемии мозга повреждение проводящих путей белого вещества можно исследовать с помощью различных иммуноцитохимических маркеров.
Иммунореактивность патологического предшественника белка, бета-амилоида, определяется в структуре белого вещества мозга на модели фокальной ишемии (Irving et al., 2001; Yam et al., 1998) и тромбоэмболического инсульта как индикатор патологического аксонального транспорта (Dietrich et al., 1998b) (рис. 1). Эти изменения, выявляемые в белом веществе мозга, могут лежать в основе развивающихся при ишемическом инсульте поведенческих расстройств, которые невозможно объяснить только патологическим процессом в сером веществе (Stagliano et al., 1997). Кроме аксонального повреждения также сообщается о патологических изменениях в олигодендроцитах, развивающихся в результате окклюзии средней мозговой артерии (Dewar and Dawson, 1995). Таким образом, при ишемии развивается повреждение не только белого вещества, но и аксональных поддерживающих клеток. Диффузное повреждение аксонов (ДПА) является самым распространенным последствием ЧМТ (Adams et al., 1982a; Christmas et al., 1995; Povlishock, 1992). ДПА, как и неврологический дефицит, достоверно является причиной неблагоприятного исхода заболевания. Подробно изучалась патофизиология повреждения аксонов вследствие ЧМТ (Graham, 1996; Graham and Gennarelli, 1997). При тяжелом инсульте может развиться первичное повреждение аксонов, что приведет к набуханию аксона и нарушению проведения нервного импульса. Вторичное повреждение аксонов в результате ЧМТ как у пациента (Gentleman et al., 1993; Sherriff et al., 1994), так и в эксперименте (Bramlett et al., 1997b; Pierce et al., 1996) может привести к замедлению аксоплазматического тока вследствие накопления бета-амилоида. В недавно проведенных исследованиях были определены другие механизмы, лежащие в основе прогрессирующего аксонального повреждения, при котором образуются стойкие нарушения (Pettus et al., 1994), развивается кальцийиндуцированный опосредованный протеолиз (Buki et al., 1999a; Buki et al., 1999b; Wolf et al., 2001) и происходит активация каспазы (Keane et al., 2001). При повреждении аксонов вследствие ЧМТ развивается и повреждение митохондрий (Okonkwo and Povlischock, 1999). На основании полученных данных можно сделать вывод, что изменения в структуре белого вещества в результате ишемического или травматического инсульта оказывают большое влияние на неврологические и функциональные последствия этих нарушений и требуют незамедлительного терапевтического вмешательства.
 2006/St36/Untitled-1.jpg)
Сосудистые нарушения
Традиционно сосудистый эндотелий считается резистентным к ишемическим процессам в мозге (Garcia et al., 1971; Petito et al., 1982). По данным Petito и соавт. (1987), в области мозга с признаками ишемического инфаркта наблюдаются изменения тонкой структуры эндотелиальных клеток. При использовании сканирующего электронного микроскопа было выявлено увеличение плотности микроворсинок при развитии транзиторной ишемии переднего мозга (Dietrich et al., 1984). Поскольку сосудистый эндотелий играет важную роль в поддержании гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а также в способности организма реагировать на вазоактивные субстанции (Faraci and Heistad, 1998), на сегодняшний день является необходимым изучение влияния травмы и ишемии на функции эндотелия (del Zoppo and Mabuchi, 2003). На большом количестве экспериментальных моделей ишемии мозга изучается степень предрасположенности сосудов к повреждению (Chan et al., 1984; del Zoppo, 1997; Hatashita and Hoff, 1990). Увеличение проницаемости ГЭБ исследуется в условиях реперфузии в раннем постишемическом периоде (Yang and Betz, 1994) или после эмболического инсульта (Dietrich et al., 1988). На моделях фокальной ишемии при окклюзии средней мозговой артерии показано увеличение проницаемости ГЭБ, которое наблюдается в условиях реперфузии в области средней мозговой артерии (СМА) или вследствие хронической ишемии (Yang and Betz, 1994). В этих случаях увеличение проницаемости ГЭБ часто ассоциируется с вазогенным отеком и набуханием головного мозга (del Zoppo, 1997). Кроме тяжести ишемии, немаловажным фактором, определяющим состояние ГЭБ при ишемическом инсульте, является температура внутри ишемического очага (Dietrich et al., 1990).
После ЧМТ также были показаны изменения сосудистого эндотелия и повышается проницаемость ГЭБ (Cortez et al., 1989; De Witt et al., 1986; Dietrich et al., 1994b; Hekmatpanah and Hekmatpanah, 1985; Povlishock and Kontos, 1985). Выявлено увеличение выраженности пиноцитоза в эндотелиальных клетках, проекции эндотелиальных микроворсинок, больших вакуолях и кратерах (Povlishock and Kontos, 1985). Из-за выраженных изменений, вызванных травмой головы, механическое повреждение эндотелиальных клеток может привести к острому увеличению проницаемости ГЭБ и экстравазации различных ферментов, в том числе и преоксидазы хрена (Cortez et al., 1989; Dietrich et al., 1994). Увеличение проницаемости ГЭБ может быть ассоциировано с участком контузии как в сером, так и в белом веществе. При травме мозга нарушения могут развиваться и в ядрах ствола (Povlishock and Kontos, 1978). Сосудистые нарушения являются частью патогенетического процесса как ишемии, так и травмы мозга (Povlishock and Dietrich, 1992).
Угнетение коры
Как было ранее отмечено, метаболический стресс вследствие уменьшения локального церебрального кровотока (ЛЦКТ) может привести к ионному дисбалансу и высвобождению глутамата, что, в свою очередь, приводит к гибели нейронов. Известно, что ЧМТ, так же как и ишемия, вызывает деполяризацию (Katayama et al., 1990; Rogatsky et al., 1996). В результате распространенного или местного снижения электрической активности обычно развивается угнетение коры (УК) или деполяризация периинфарктной зоны (ДПЗ), что было описано на многих экспериментальных моделях фокальной церебральной ишемии или ЧМТ (Back et al., 1994; Dietrich et al., 1994b; Hansen and Lauritzen, 1984; Leao, 1944; Sumani et al., 1989; Zhang et al., 2002). Важно отметить, что эти ионные изменения способствуют повреждению нейронов в уязвимых отделах мозга, например в зоне ишемической полутени (Back et al.,1996; Bush et al., 1996; Mies et al., 1993). Несмотря на то, что это было подтверждено на разных экспериментальных моделях, до недавнего времени эти потенциально опасные последствия у пациентов клинически подтверждались редко (Back et al., 2003; Mayevsky et al., 1996; McLachan and Girvin, 1994).
Недавно Strong и соавт. (2002) представили первое доказательство распространенного угнетения активности коры головного мозга у человека. С помощью корковых графических электродов, которые накладывали возле очагов повреждения коры, было доказано распространенное угнетение электрической активности коры головного мозга. На основании предыдущих экспериментальных и недавно полученных клинических данных можно сделать выводы, что УК наблюдается при различных видах повреждения головного мозга. Таким образом, подобные нарушения имеют место при повреждении как вследствие ишемии, так и травмы и требуют клинического терапевтического вмешательства (Strong, 2003).
Агрегация тромбоцитов
Агрегация тромбоцитов, приводящая к тромбозу сосудов и вследствие этого к эмболии, — это общеизвестный механизм развития ишемического инсульта (Millikan, 1995). Нарушения функции тромбоцитов наблюдаются у пациентов с высоким риском развития инсульта и транзиторных ишемических атак. Тромбоциты могут скапливаться в зоне измененного направления кровотока, включая клапаны сердца и специфические ответвления церебральных артерий. Агрегация тромбоцитов может привести к значительным, но кратковременным гемодинамическим пертурбациям. А они, в свою очередь — привести к легким, средней степени тяжести и тяжелым морфологическим нарушениям. Транзиторное скопление тромбоцитов может также привести к сосудистым нарушениям, включая изменение проницаемости ГЭБ (Danton et al., 2002; Dietrich et al., 1993). Показано, что тромболитик, который является тканевым активатором плазминогена (tPA), считается единственным на сегодняшний день методом лечения, оказывающим благоприятный эффект в остром периоде инсульта.
При травме головного мозга патологическая активность тромбоцитов также является звеном патогенеза (Dietrich et al., 1994; Dietrich et al., 1998: Maeda et al., 1997). Выявлено, что скопление тромбоцитов наблюдается прежде всего в венулах, что свидетельствует о нормальной ультраструктуре эндотелия (Dietrich et al., 1994). Микротромбоз также определялся в периферических зонах ушиба (Maeda et al., 1997). Исследования с использованием тромбоцитов, меченных индием, с целью радиографической визуализации скоплений этих клеток, свидетельствуют о взаимосвязи между степенями тяжести травмы и состоянием тромбоцитов. Выраженное повреждение приводит к накоплению меченных тромбоцитов в месте ушиба или прилегающем субарахноидальном пространстве (Dietrich et al., 1996а). Важно отметить, что в этих областях наибольшего скопления тромбоцитов происходит резкое снижение ЛЦКТ. Таким образом, ЧМТ, в результате которой повредился сосуд и развился локальный тромбоцитарный тромбоз и центральный дефицит перфузии, при наличии определенных условий может привести к церебральной ишемии. Исходя из этого, лечение антитромботическим средством, простациклином, уменьшает общую площадь ушиба и улучшает перфузию коры (Bentzer et al., 003). У пациентов с ЧМТ лечение простациклином улучшает насыщение тканей кислородом и уменьшает повреждение. Стратегии, направленные на лечение нарушений функции тромбоцитов и церебрального кровотока, оказывают благоприятные эффекты как при ишемии, так и при травме (Naredi et al., 2001).
Механизмы гибели клеток
Механизмы некроза и апоптоза принимают непосредственное участие в патогенезе ишемии (Graham and Chen, 2001; Kirino, 1982; Liu et al., 1999; Marin et al., 2000; Snider et al., 1999) и ЧМТ (Clark et al., 2000; Conti et al., 1998; Eldadah and Faden, 2000; Kotapka et al., 1991; Yakovlev et al., 1997). Из-за высокого уровня оксидантной метаболической активности мозг является чувствительным к оксидантному стрессу (Maier and Chan, 2002). Оксидантный стресс, который приводит к накоплению кальция, нарушению функции митохондрий и образованию свободных радикалов, является важным механизмом гибели клеток в результате ишемического (Chan, 2001; Globus et al., 1995b) и травматического (Globus et al., 1995a; Lewen et al., 2001; Mikawa et al., 1996) повреждения мозга. На различных моделях травматического и ишемического повреждения мозга были продемонстрированы доказательства образования свободных радикалов (СР) (Kim et al., 2002; Siesjo et al., 1989). Кроме того, доказано, что препараты на основе антиоксидантов, в том числе супероксиддисмутазы (СОД), применяемые как при ишемии, так и травме, являются нейропротекторами (Chan et al., 1995; Mikawa et al., 1996).
Для доказательства апоптоза, развивающегося в результате выраженной ишемии, использовали молекулярные технологии (Chen et al., 1998; MacManus et al., 1993). Linnik и соавт. первыми представили доказательства запрограммированной гибели клеток (апоптоза) и на модели транзиторной ишемии показали, что угнетение белкового синтеза оказывает нейропротекторный эффект.
Точное соотношение апоптоза и некроза зависит от нескольких факторов, в том числе от степени ишемии и ее течения (Du et al., 1996; Gobbel and Chan, 2001). Важно отметить, что апоптоз может иметь место при инсультах с более мягким течением, тогда как некроз обычно наблюдается при тяжелых ишемических инсультах (Chen et al., 1998; Choi et al., 1996; Du et al., 1996).
В моделях остановки сердца и общей транзиторной ишемии гибель нейронов поля СА1 гиппокампа может осуществляться как путем некроза, так и апоптоза. С помощью ультраструктурных исследований не удалось выявить апоптоз в нейронах гиппокампа (Colbourne et al., 1999), но его выявили с помощью иммуноцитохимических и молекулярных исследований (Katz et al., 2001). После транзиторной или длительной фокальной ишемии в зоне пенумбры определяются нейроны, чувствительные к каспазе-3 и другим проапоптическим протеинам (Matsushita et al., 1998).
В патогенезе ЧМТ также имеет место апоптоз (Eldadah and Faden, 200; Kaya et al., 1999; Keane et al., 2001; Raghupathi et al., 2000; Rink et al., 1995). McIntosh и соавт. первыми нашли доказательства апоптоза при ЧМТ путем ультраструктурного определения апоптических маркеров (Rink et al., 1995). В исследованиях, проведенных позднее, сообщается об активации каспазы-3 в нейронах после повреждения коры (Clark et al., 2000; Conti et al., 1998) и других участков мозга (Keane et al., 2001; Uakovlev et al., 1997). Доказательство апоптоза было получено также при обследовании человеческих тканей с помощью биопсии (Clark et al., 2001). Некоторых представителей класса ингибиторов апоптоза (ИА) можно было выявить сразу после повреждения мозга (Keane et al., 2001). Возможно, ИА играют определенную роль в осуществлении нейропротекции, и понимание их значения может в перспективе помочь выработать новые стратегии лечения (Lotocki and Keane, 2002). Таким образом, следует обратить внимание на исследования, посвященные изучению апоптоза вследствие церебральной ишемии и ЧМТ, которые будут проводиться в будущем.
Апоптоз в результате ишемии или травмы может отличаться от механизмов «классической» запрограммированной смерти клеток, которая развивается в норме. (Mattson and Barger, 1995). По сути, в исследованиях подчеркнута важность установления апоптоза. Hu и соавт. сообщили о прямой зависимости уменьшениея количества нейронов, активированных каспазой-3, и времени, которое прошло с момента развития гипоксического или ишемического инсульта.
В нескольких исследованиях патогенеза церебральной ишемии и травмы было установлено участие кальцийиндуцированного и калпаинопосредованного протеолиза в этом процессе (Bartus et al., 1995; Buki et al., 1999a; Buki et al., 1999b; Hong et al., 1994; Kampfl et al., 1997; Posmantur et al., 1997; Saatman et al., 1996). Было показано, что субстратами воздействия калпаина являются многие цитоскелетные протеины, мембранные протеины и регуляторные и сигнализирующие протеины. Протеолиз этих веществ оказывает значительное влияние как на жизнеспособность, так и на гибель клеток. В зоне ЧМТ наблюдали калпаинопосредованный протеолиз (Newcomb et al., 1997). Поскольку каспаза и калпаин активируются в нейронах при апоптозе, то целью дальнейших исследований должны стать эти два пути гибели нейронов и их взаимодействие. Таким образом, кроме апоптоза, целью терапевтических исследований должен стать калпаинопосредованный протеолиз.
Воспаление
Воспаление, защитный механизм, спровоцированный повреждением или инфекцией, — это процесс, с помощью которого лейкоциты крови (нейтрофилы, моноциты / макрофаги, Т-клетки) и растворимые факторы (цитокины, хемокины, побочные продукты жиров) пытаются восстановить тканевой гомеостаз (Bethea and Dietrich, 2002). Воспалительный ответ в ЦНС может оказывать различное влияние на исход в зависимости от степени выраженности воспаления и времени его возникновения (Blight, 1985; Benyeniste, 1992). На различных экспериментальных моделях церебральной ишемии и травмы было продемонстрировано влияние как острых, так и хронических воспалительных процессов на исход (Arvin et al., 1996; Clark et al., 1994; del Zoppo et al., 2000; Fan et al., 1995; Fan et al., 1996; Feuerstein et al., 1998; Kochanek and Hallenbeck, 1992). Отсроченные воспалительные процессы могут быть восстановительными, а острые воспалительные реакции возникают при вторичных повреждениях (Bethea and Dietrich, 2002; Kerschensteiner et al., 1999). Таким образом, желательно, чтобы в исследованиях уделялось внимание важности влияния воспалительного ответа на восстановление функций.
После развития церебральной ишемии и эндотелиального повреждения активированные тромбоциты взаимодействуют с эндотелием и способствуют его переходу из противовоспалительного и антитромботического состояния в провоспалительное и протромботическое состояние (del Zoppo et al., 2000). Эти изменения опосредованы через повреждение сигнальных молекул на поверхности клетки (Feuerstein et al., 1998). Адгезия поврежденных молекул способствует взаимодействию клеток, что крайне важно для осуществления процессов воспаления и тромбообразования. Увеличение адгезии молекул в эндотелии наблюдалось при различных моделях ишемии (del Zoppo et al., 2000). Увеличение числа адгезивных молекул, включая Р-селектин и ІСАМ?1, через 24 часа после реперфузии было продемонстрировано при транзиторной ишемии в области СМА у бабуинов (del Zoppo et al., 2000). Лейкоциты могут способствовать развитию повреждения ткани путем повторной закупорки сосудов после реперфузии или при проникновении их в поврежденные ткани и ускорении гибели клеток вследствие цитотоксических процессов (del Zoppo et al., 1997). Во многих исследованиях были получены доказательства того, что лейкоциты могут способствовать инфаркту (Barone et al., 1991; Hallenbeck et al., 1986; Zhang et al., 1994).
В патогенезе повреждения тканей в результате ЧМТ также присутствуют посттравматические воспалительные процессы (Biagas et al., 1992; Carlos et al., 1997; Schettle et al., 1990). Известно, что мероприятия по осуществлению нейропротекции, включая введение антител и лечебную гипотермию, уменьшают острый воспалительный ответ (Carlos et al., 1997; Chatzipanteli et al., 2000). Однако в последнем обзоре Emerich и соавт. (2002) утверждается, что на сегодняшний день ни в одном исследовании достоверно не показано, что лейкоциты являются критерием гибели клеток или увеличивают степень инфаркта. Частично это объясняется недостаточным числом наблюдений. Лучшее понимание длительности и последствий воспалительного процесса в нервной ткани может помочь достижению благоприятных терапевтических эффектов и сократить негативное влияние воспалительного процесса, развивающегося вслед за ишемией и ЧМТ (Leker and Shohami, 2002).
Биохимический ответ
Выраженная ишемия приводит к метаболическому стрессу, который, в свою очередь, приводит к уменьшению энергетических метаболитов, включая АТФ и фосфокреатин (Back, 1998; Dirnagl et al., 1999). Аноксическое повреждение может привести к калий-индуцированному высвобождению аминокислот, открытию глутаматных рецепторов ионных каналов и поступлению Са 2+ (Choi et al., 1987; Choi and Pothman, 1990; Siesjo and Bengtsson, 1989). При реперфузии эти метаболические процессы могут нормализоваться, что будет указывать на нормализацию функций клеток и ионного гомеостаза. При ЧМТ, так же как и при церебральной ишемии, уровень метаболического стресса зависит от степени повреждения (Katayama et al., 1990; Nilsson et l., 1990). Мягкая и умеренная степени повреждения обычно не ассоциируются с серьезными метаболическими изменениями, такими как уменьшение содержания АТФ и увеличение содержания лактата (Lee et al., 1999). Однако при более серьезных формах ЧМТ развиваются патологические нарушения ионного гомеостаза, включая потерю клетками калия, избыток кальция и натрия (Kawamata et al., 1995). В эксперименте на животных (Hovda et al., 1991; Yoshino et al., 1991), а также при исследовании больных людей (Bergsneider et al., 1997) был прослежен метаболизм глюкозы при ЧМТ. В некоторых исследованиях было засвидетельствовано резкое улучшение метаболизма глюкозы с последующим снижением потребления глюкозы (Passineau et al., 2000; Yoshino et al., 1991). Степень метаболического стресса, а также оксигенация тканей помогают определить, играет ли церебральная ишемия важную роль в механизмах повреждения клеток после ЧМТ.
Нейрохимические реакции в ответ нa церебральную ишемию (Benveniste et al., 1988a; Globus et al., 1995b) и ЧМТ (Globus et al., 1995a; Katayama et al., 1990; Nilsson et al., 1990; Zauner et al., 1996) имеют сходные характеристики (Choi, 1988). При использовании методов микродиализа определили внеклеточный уровень различных нейротрансмиттеров, таких как глутамат, глицин, ГАМК и допамин (Benvenist et al., 1988a; Globus et al., 1988b). Высвобождение нейротрансмиттеров зависит от того, какие отделы мозга исследовались — с восстановлением перфузии или без (Globus et al., 1991). В некоторых моделях ЧМТ выявлялись подобные нейрохимические ответные реакции (Faden et al., 1989; Globus et al., 1995a; Hayes et al., 1992; Katayama et al., 1990), притом что внеклеточный уровень глутамата повышался после выраженного повреждения коры. При экспериментальной травме уровень глутамата повышается в течение 5 минут и нормализуется в течение нескольких часов (Globus et al., 1995a). При ЧМТ у человека уровень глутамата вне клетки повышается в течение более длительного времени (Bullock et al., 1995; Vespa et al., 1998). Важно заметить, что отмечается более выраженная коррелляция вторичной ишемии мозга, фокальной контузии и судорожных приступов с высокими уровнями глутамата у пациентов с ЧМТ (Bullock et al., 1998).
Также была установлена роль оксида азота (NO) в патофизиологии церебральной ишемии (Ashwal et al., 1998; Dalkara and Moskowitz, 1994; Iadecola, 1997; Stagliano et al., 1997) и травмы (Wada et al., 1998a; Wada et al., 1998b). В моделях ишемии патологическое образование NO может оказывать как благоприятные, так и неблагоприятные эффекты, в зависимости от того, когда и где этот нейротрансмиттер высвобождается (Iadecola, 1997). В исследованиях на мышах показано, что продукция NO нейрональной системой приводит к развитию повреждения путем образования радикалов и пероксидации липидов (Huang et al., 1994). В противоположность этому образование NO эндотелиальной системой может оказывать благоприятное действие за счет улучшения вазодилатации и перфузии (Huang et al., 1996). Вообще в моделях церебральной ишемии (del Zoppo et al., 2000) и травмы (Wada et al., 1998b) NO образуется в виде индуцированной формы (iNO). Повышение активности iNO обычно происходит несколько позже развития ишемии и травмы и ассоциируются с воспалительным процессом. При применении у животных фармакологических средств, направленных на активность iNO, таких как лечение аминогуанидином, продемонстрированы их нейропротективные свойства как при ишемии (Iadecola et al., 1995), так и при травме (Wada et al., 1998b). Очевидно, что необходимо проводить дальнейшие исследования в этой области для улучшения нашего понимания того, какие патологические процессы должны стать мишенью для терапевтического вмешательства как при остром, так и при хроническом повреждении мозга (Barone et al., 2000; McIntosh et al., 1998).
Пол
По эпидемиологическим данным, у женщин в период предменопаузы риск развития инсульта ниже, чем у мужчин. Для женщин также характерно более быстрое восстановление после ЧМТ (Groswasser et al., 1998). Такие различия между полами могут быть обусловлены гормональными особенностями. В недавних исследованиях гормонального статуса, направленных на изучение церебральной ишемии и ЧМТ, определены новые направления исследования по ускорению восстановления после повреждения. В некоторых исследованиях продемонстрированы различия объема повреждения, гибели нейронов, а также уровня смертности после ишемии и ЧМТ в зависимости от пола (Alkayed et al., 1998a; Bramlett and Dietrich, 2001; Hall et al., 1991; Sadoshima et al., 1988; Zhang et al., 1998). Эти открытия привели к появлению теории о том, что гормоны, в частности прогестерон и эстроген, обладают нейропротективными свойствами. Это может позволить эндогенную у женщин и экзогенную (при лечении гормонами) как у женщин, так и у мужчин нейропротекцию (Roof and Hall, 2000).
На основании положительных результатов о том, что гормоны могут осуществлять нейропротективную функцию после развития ишемии мозга или ЧМТ как in vitro, так и in vivo, в исследованиях изучают механизмы действия гормонов, влияющие на исход процесса. Это ЦКТ (Alkayed et al., 1998a; Hurn et al., 1995; Roof and Hall, 2001), скопление лейкоцитов (Santizo et al., 2000), образование отеков (Roof et al., 1992; Roof et al., 1993; Roof et al., 1994), продуцирование антиоксидантов (Ayres et al., 1998; Bruce-Keller et al., 2000; Culmsee et al., 1999; Sawada et al., 1998), воспаление (Hunt et al., 1997; Ray et al., 1997; Salem et al., 2000; St Clair, 1997; Vegeto et al., 2001), эксайтотоксичность (Singer et al., 1987; Weaver etal., 1997), апоптоз (Alkayed et al., 1998b; Alkayed et al., 001), b-амилоид (Goodman et al., 1996; Shi et al., 1998) и фактор регуляции роста (Gollapudi and Oblinger, 1999; Toran-Allerand, 1996). После развития повреждения гормоны способны оказывать многостороннее влияние на организм. Исследования, посвященные этой теме, начали проводиться недавно, и в будущем полученные результаты могут помочь в создании новых методов лечения церебральной ишемии и ЧМТ.
Генетические аспекты инсульта и травмы головы
Определение генетических составляющих инсульта и нейродегенеративных изменений, лежащих в основе ЧМТ, очень важно для понимания, диагностики и лечения такого рода повреждений (Carr et al., 2002; Longhi et al., 2001).
В то время как факторы риска и факторы окружающей среды можно установить и контролировать, генетическая предрасположенность к развитию нейродегенеративных изменений вызывает у исследователей много вопросов. В исследованиях близнецов и семей достоверно доказано наличие генетической составляющей при развитии инсульта (Brass et al., 1992; Bak et al., 2002; Liao et al., 1997). При исследовании 300 000 пациентов выявлено, что такие факторы риска, как курение, диабет в анамнезе, гипертензия, коронарная патология, не влияют на развитие инсульта у лиц с отягощенным инсультным семейным анамнезом (Liao et al., 1997). Противоречивые результаты генетических исследований по инсульту свидетельствуют о сложности этой мультифакторной комплексной патологии. Было предложено кодирование генами эндотелиального оксида азота и аполипопротеина Е, а также зон тромболизиса (Carter et al., 1998; Kessler et al., 1997; Markus et al., 1997).
При исследовании мышей 10-кратная мутация генов АРР приводит к развитию обострения когнитивных нарушений и повреждению поля СА3 гиппокампа (Smitj et al., 1998). Кроме того, что ЧМТ может спровоцировать болезнь Альцгеймера, она также может быть фактором риска для развития других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона (Hubble et al., 1993). У генетически выведенных мышей, у которых были развиты нейрофиламентные включения, выявлены более распространенный участок повреждения, учащение случаев апоптоза, более выраженное цитоскелетное повреждение по сравнению с «дикими» мышами после ЧМТ (Tu et al., 1997).
Исследования, проводимые в этих направлениях, помогут определить роль внешних и генетических факторов в развитии повреждения, а также в предрасположенности к нейродегенеративным заболеваниям. Таким образом, дальнейшее использование генетически выращенных мышей в экспериментальных исследованиях ишемии и ЧМТ сможет обеспечить более ясное представление о механизмах этих патологических процессов с целью создания терапевтических методов для профилактики и лечения обоих типов повреждения.
Стратегия нейропротекции
Как было указано раньше, при инсультах ишемического и травматического происхождения процессы развития повреждения одинаковы, и они играют немаловажную роль в механизмах смерти клеток (табл. 1). В табл. 1 приведены различные патофизиологические процессы ишемии и ЧМТ. Выделены четыре фазы повреждения, что позволяет говорить об умеренном, остром, подостром и завершающим этапе процесса. Считается, что подобные механизмы участвуют в развитии структурных и функциональных отклонений, ассоциированных с церебральной ишемией и ЧМТ. Степень повреждения, а также временной профиль при этих событиях важны для выяснения того, играют ли эти процессы доминирующую роль в смерти клеток и повреждении. При обоих случаях тяжесть повреждения и наличие вторичных механизмов повреждения влияют на силу этих патологических событий. Следует отметить, что существует больше сходств патогенетических механизмов церебральной ишемии и травмы, чем отличий. Локализация и тяжесть первого инсульта являются важными факторами в определении реакции организма при последующем повреждении тканей. Эксайтотоксичность, митохондриальное повреждение, воспаление и апоптоз часто рассматриваются в качестве возможных мишеней терапевтического вмешательства. Значительный прогресс наблюдается в связи с развитием новых фармакологических средств, в том числе антагонистов глутаматных рецепторов, блокаторов кальциевых каналов, а также противовоспальительных и антиапоптических средств, для лечения подобного рода нарушений (Vink and Nimmo, 2002; Chauchan et al., 2003; Fisher, 1999).
Несмотря на понимание этих процессов и появление новых фармакологических средств, успехи клинических исследований инсульта и ЧМТ пока невелики (Doppenberg and Bullock, 1997; Gladstone et al., 2002). Неудачи клинических исследований объясняются многими причинами. Это и определение времени «терапевтического окна», и выбор необходимой дозировки препарата, и выбор правильной «мишени» для терапии, и упущения в дизайне клинических исследований (Grotta, 2002; Lees, 2002).
Часто обсуждается важность изучения повреждения головного мозга на моделях у животных (Faden, 2002; Chauhan et al., 2003). Целью создания модели ишемии, инсульта, ЧМТ у животных было проведение исследования этих состояний при развитии гипотензии у испытуемых, как это бывает в реальных клинических ситуациях. Более того, эти модели нужны для апробации новых препаратов, а полученные результаты можно внедрить в клиническую практику. Перед проведением подобных клинических исследований и использованием полученных результатов в клинической практике проводят оценку доклинических данных. Определяют категорию пациентов, у которых клиническая ситуация сходна с ситуациями, смоделированными в эксперименте у животных. Также в клинических исследованиях должны придерживаться стратегии относительно дозировки препарата, применяемой в доклинических испытаниях, а также учитывать время начала лечения и его продолжительность. Очень важно, чтобы в доклинических экспериментах были оценены клинически значимые показатели исхода патологического процесса. Также следует сказать, что в дизайне клинических исследований часто не принимается во внимание «терапевтическое окно».
Недавно впервые был продемонстрирован нейропротектор, полученный в лаборатории с целью использования его у людей. В трех независимых исследованиях были продемонстрированы случаи развития умеренной гипотермии после успешного восстановления сердечной деятельности (Hypothermia After Cardiac Arrest, HACA Study Group, 2002; Bernard et al., 2002; Hachimi-Idrissi et al., 2001). Эти клинические данные стали подтверждением большого количества экспериментальных данных, касающихся защитных свойств гипотермии на моделях прекращения сердечной деятельности, развития церебральной ишемии и ЧМТ (Busto et al., 1989; Clifton et al., 1991; Dietrich et al., 1994; Koizumi and Povlishock, 1998; Leonov et al., 1990; Safar et al., 1996). Значительным преимуществом применения гипотермии с лечебной целью является то, что она направлена на большинство патофизиологических механизмов ишемии и ЧМТ (Dietrich et al., 1996b). Этот момент очень важен, особенно в случаях, когда сравниваются механизмы некроза и апоптоза, когда нарушение одного механизма гибели клеток может привести к активации другого механизма клеточной смерти (Pohl et al., 1999; Glazner et al., 2000). Таким образом, из доклинических и клинических данных по стратегии нейропротекции можно сделать вывод, что для улучшения исхода патологического процесса необходимо тщательно изучить разнообразные механизмы повреждения. Хотя получены клинические данные о пользе лечебной гипотермии и о других видах повреждения головного мозга (ЧМТ или ишемии) (Marion et al., 1997; Clifton et al., 1993; Polderman et al., 2002; Schwab et al., 1998), требуется больше данных экспериментальных исследований, которые помогли бы ученым ответить на вопросы, касающиеся гипотермии, «терапевтического окна», уровня и течения гипотермии, стадии восстановления, а также различий по полу.
Аспекты изучения нейропротекции в клинических исследованиях
1. Значимость доклинических данных для улучшения качества жизни пациентов.
2. Терапевтическое окно.
3. Определение дозировки препарата.
4. Влияние пола.
5. Дизайн клинического исследования.
Выводы
Ишемическое повреждение или ЧМТ возникают в результате взаимодействия комплекса патофизиологических процессов. В обоих случаях повреждения мозга участки, где есть риск развития патологического процесса, могут быть «спасены» с помощью специального лечения. Хотя на каждый из этих патофизиологических механизмов можно воздействовать медикаментозным путем, при комплексном развитии этих патологических процессов могут возникнуть трудности с подбором эффективных фармакологических средств. Также ответная реакция на разные виды повреждения (ишемия или травма) может различаться и обусловить трудности при проведении лечения, если препараты назначать без учета особенностей конкретного случая. Сегодня мы находимся в затруднительном положении по поводу того, как применять полученные данные в популяции «нестандартных» пациентов. Таким образом, необходимо проводить дальнейшие исследования по изучению взаимодействия патофизиологических механизмов ишемии и ЧМТ и возможностей применения различных комбинаций препаратов. В последние несколько лет часто практикуется гипотермия с лечебной целью, и недавно были получены первые клинические доказательства, что обеспечивает нейропротекцию у больных с прекращением сердечной деятельности. Дальнейшее исследование применения этого метода в сочетании с фармакологическим может обеспечить более качественное лечение у такой категории пациентов.
Печатается с сокращениями
Список литературы находится в редакции