Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(6) 2006
Вернуться к номеру
Сохранение жизни больных после инфаркта миокарда: высокоочищенные омега-3 ПНЖК в профилактике внезапной смерти
Авторы: H. RUPP,
Лаборатория молекулярной кардиологии, кафедра внутренних болезней и кардиологии, Университет Филипс, г. Марбург
C.-N. VERBOOM, B. JAGER,
Solvav Pharmaceuticals, г. Ганновер, Германия
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Возможности улучшения прогноза и выживаемости больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), пока еще далеко не исчерпаны. В частности, значительная смертность в этой категории больных обусловлена развитием внезапной смерти, которая, как считалось до настоящего времени, мало поддается различным терапевтическим вмешательствам. В исследовании GTSST-Prevenzione, проведенном итальянской группой Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nel’Infarto miocardico, применение препарата высокоочищенных омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК) в дозе 1 г/сут. сопровождалось значительным снижением общей смертности среди больных, перенесших инфаркт миокарда.
Такой эффект в значительной степени был связан с выраженным и статистически достоверным снижением риска внезапной смерти, причем благоприятное влияние препарата на выживаемость больных проявлялось уже в начальном периоде терапии, длившейся в этом исследовании в течение 3,5 года, а также дополняло эффекты применения других традиционных средств вторичной профилактики. На основании результатов исследования GTSSI-Prevenzione для препарата Омакор — лекарственной формы высокоочищенных омега-3 ПНЖК — были получены доказательства, подтверждающие необходимость его применения у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Полученные в различных исследованиях доказательства свидетельствуют о том, что положительные клинические эффекты высокоочищенных омега-3 ПНЖК могут быть обусловлены наличием у данного препарата антиаритмогенных свойств. В данной статье будут обсуждаться имеющиеся данные о роли этого механизма в развитии благоприятного действия препарата.
Омакор — эффективный и хорошо переносимый больными лекарственный препарат, прекрасно дополняющий общепринятые стандартные профилактические назначения у больных, перенесших инфаркт миокарда. Данный препарат должен стать частью стандартной терапевтической стратегии при лечении лиц, выживших после инфаркта миокарда.
Ключевые слова
инфаркт миокарда, высокоочищенные омега-3 ПНЖК, клиническое исследование, аритмии, GTSST, внезапная смерть
Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении инфаркта миокарда (ИМ) в течение последних двух десятилетий [1–3], это заболевание продолжает оставаться одной из основных причин заболеваемости и смертности во всех развитых странах мира; к тому же среди населения развивающихся стран частота возникновения этой патологии также возрастает [4–6].
Внезапная смерть представляет собой одну из главнейших труднопреодолимых опасностей для состояния больных, выживших после инфаркта миокарда. Отсутствие каких-либо надежных предвестников внезапной смерти наряду со множеством возможных патогенетических факторов и мгновенным развитием этого состояния в большинстве случаев вне медицинских учреждений приводят к тому, что внезапную смерть крайне сложно предвидеть и предупредить [4, 5]. Практический опыт применения с профилактической целью антиаритмических препаратов в лучшем случае является противоречивым, в худшем — указывает на возможное неблагоприятное действие такого лечения [6].
Успешные вмешательства, специально направленные на предупреждение развития этого опасного состояния, как правило, ограничиваются применением имплантируемых дефибрилляторов в строго определенных группах высокого риска (рис. 1). Данный способ лечения показан лишь для крайне малого числа больных высокого риска, которые обычно являются клинически стабильными; кроме того, в связи со сложными технологиями такие методы вряд ли найдут широкое применение для профилактики внезапной смерти в общей популяции. Применение этих достаточно дорогих приборов на практике может ограничиваться скудным бюджетом современного здравоохранения. Аналогичные замечания применимы и к «общедоступным дефибрилляторам» (PAD), которые, помимо прочего, малоэффективны, поскольку число случаев внезапной смерти в местах расположения этих приборов или рядом с ними является очень низким. (Для обсуждения технологий PAD см. Sotoodehnia и сотр. [5], Weaver и Peberdy [7].)
Поскольку большинство случаев внезапной смерти происходит вне стационаров и отмечается у лиц, которые не являются кандидатами для имплантации дефибриллятора, для того чтобы существенно снизить данный вид смерти, крайне необходимо широкое применение популяционных профилактических вмешательств. В этой связи наличие и доступность легкой для назначения терапии, обладающей доказанной эффективностью в профилактике внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, могут представлять собой значительный прогресс в лечении «единственно наиболее важной причины смерти в индустриальном мире» [6].
 2006/st87/Untitled-1.gif)
Такая терапия, по сути, уже проводится на протяжении нескольких лет, однако она не нашла широкого применения в повседневной стандартной схеме лечения постинфарктных больных. Можно предполагать, что более энергичное, активное распространение этого лечения приведет к благоприятным последствиям в виде огромных дивидендов как для больных, так и для общества в целом.
Речь идет о препарате Омакор — лекарственном препарате высокоочищенных омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК), содержащем примерно 90 % омега-3 ПНЖК на 1 г. Практически все содержание ПНЖК (84 %) в препарате Омакор представлено докозагексаеновой кислотой (ДГК) и эйкозапентаеновой кислотой (ЭПК). Омакор, назначаемый в дозе 1 г в сутки, обладает доказанной эффективностью при вторичной профилактике у постинфарктных больных, что получило убедительные обоснования в исследовании GISSI-Prevenzione, проведенном Итальянской группой по изучению выживших после инфаркта миокарда (Gruppo Italiano perlo Studio della Sopravvivenza nel’Infarto miocardico).
Исследование GISSI-Prevenzione
Исследование GISSI-Prevenzione являлось многоцентровым исследованием, проведенным с целью установить влияние высокоочищенных омега-3 ПНЖК, витамина Е, а также комбинации этих веществ на клинические исходы у больных, перенесших инфаркт миокарда, в условиях современной практической профилактической медицины. Первичные результаты исследования, а также информативный вспомогательный анализ и комментарии были опубликованы в литературе, рецензировавшейся специалистами [8–10].
Для участия в исследовании GISSI-Prevenzione подходил любой больной с недавно перенесенным ИМ (давность < 3 месяцев), если у него отсутствовали: состояния, связанные с неблагоприятным краткосрочным прогнозом (например, злокачественные новообразования), известные противопоказания к назначению изучаемых препаратов, а также врожденные нарушения коагуляции крови.
Больные должны были предоставить добровольное информированное согласие, а также выполнять все требования по исследованию [8]. Больные получали препараты для вторичной профилактики (например, антитромбоцитарные средства, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и холестериноснижающие средства) в соответствии с широко распространенной стандартной практикой. Кроме того, больным рекомендовалось соблюдать профилактические меры, включая применение «средиземноморской» диеты с высоким содержанием фруктов, рыбы и клетчатки и относительно низким содержанием насыщенных жиров [8].
 2006/st87/Untitled-2.gif)
Всего в исследование было отобрано 11 324 больных, прошедших рандомизацию в 172 центрах по всей Италии, в связи с чем исследование GISSI-Prevenzione может считаться одним из крупнейших современных исследований по вторичной профилактике. Приблизительно 2800 больных были рандомизированно распределены на четыре группы терапии:
— высокоочищенные омега-3 ПНЖК в дозе 1 г в сутки, в составе которых содержится 84 % ЭПК и ДГК;
— витамин Е в виде альфа-токоферола в дозе З00 мг/сут.;
— высокоочищенные омега-3 ПНЖК + витамин Е;
— контроль (повседневные лекарственные назначения, без применения изучаемых препаратов).
Изучаемые лекарственные препараты назначались открытым методом, конечные точки оценки эффективности были заранее определены Комитетом по валидизации конечных точек. Эта процедура валидизации PROBE (Prospective Randomized Open with Blinded Endpoint adjudication) использовалась ранее в других крупных сердечно-сосудистых исследованиях (например, в исследовании НОТ — Hypertension Optimal Treatment [11]).
Исходные характеристики рандомизированных больных приводятся в табл. 1 (для более подробной информации по демографическим показателям см. [8]).
Примечательной чертой исследованной популяции является то, что она включала относительно мало пожилых лиц (17 % в возрасте > 70 лет) и больных с низкой фракцией выброса (14 % с фракцией выброса < 40 %) или признаками активной ишемии при нагрузочных пробах. Таким образом, данная популяция была представлена в основном постинфарктными больными с относительно низким риском осложнений, при этом одногодичная смертность в контрольной группе составляла менее 3 % [9].
Применение рекомендуемых профилактических препаратов на исходном этапе было в целом достаточно распространенным, особенно антитромбоцитарных средств (> 80 % на всем протяжении исследования). Частота применения гиполипидемических препаратов была изначально низкой (< 5 %), однако существенно повысилась в ходе исследования (> 40 % на момент завершения периода наблюдения), что было обусловлено публикациями результатов нескольких пилотных исследований по эффективности применения статинов.
 2006/st87/Untitled-3.gif)
Во всех группах терапии частота назначения статинов сопоставимо возросла, в связи с чем маловероятно, что данная тенденция могла повлиять на результаты исследования GISSI-Prevenzione. Приверженность к соблюдению назначенной диеты, которая изучалась путем почасового анализа приема продуктов питания по данным анкетирования больных, была высокой на протяжении всего исследования и имела тенденцию к улучшению по мере увеличения продолжительности наблюдения [8]. Состояние здоровья на момент окончания исследования регистрировалось для 99,9 % участников, при этом объем данных составил более 38 000 пациенто-лет на период наблюдения в среднем в течение 3,5 года.
Конечные точки исследования GISSI-Prevenzione
В исследовании оценивались две первичные конечные точки [8]:
1. кумулятивная частота смертности от всех причин, частота развития нефатального ИМ и нефатального мозгового инсульта;
2. кумулятивная частота сердечно-сосудистой смертности, нефатального ИМ и нефатального мозгового инсульта.
Вторичные виды анализа эффективности включали отдельное изучение каждого показателя, входившего в состав этих двух первичных конечных точек. Определение фатальных конечных точек основывалось на гнездовой классификации (по типу «матрешки») (рис. 2). Случаи нефатального ИМ и нефатального инсульта устанавливались на основании предварительно утвержденных критериев.
Статистические сравнения включали проведение четырехстороннего анализа, при котором каждая группа больных из четырех сравнивалась со всеми остальными группами. Клинические исходы оценивались в соответствии с принципами анализа в зависимости от назначенного лечения.
Результаты исследования GISSI-Prevenzione
Выраженное влияние на первичные конечные точки наблюдалось только при назначении высокоочищенных омега-3 ПНЖК. Витамин Е не оказывал существенного эффекта на любую из первичных конечных точек GTSST-Prevenzione, кроме того, не было установлено клинического синергизма при назначении комбинированной терапии. Неспособность в исследовании GISSI-Prevenzione продемонстрировать благоприятные эффекты витамина Е в дальнейшем отмечалась также и в исследованиях HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [12] и HPS (Heart Protection Study) [13].
Эффекты высокоочищенных омега-3 ПНЖК
В отличие от негативных результатов, полученных для витамина Е, высокоочищенные омега-3 ПНЖК достоверно снижали риск достижения первичной конечной точки в исследовании GISSI-Prevenzione. По сравнению с контролем снижение риска для конечной точки в виде общей смертности + нефатального ИМ и нефатального мозгового инсульта составляло 15–16 % (р = 0,02), а снижение риска сердечно-сосудистой смерти + нефатального ИМ + нефатального мозгового инсульта — 20–21 % (р = 0,006) [8–10].
Анализ смертности от отдельных причин выявил, что снижение риска достижения первичной конечной точки на фоне приема высокоочищенных омега-3 ПНЖК было в значительной степени обусловлено снижением частоты фатальных событий в связи с уменьшением риска внезапной смерти на 45 % (р = 0,0006) (рис. 3) [8, 9].
Ретроспективный анализ времени до наступления события, проводившийся слепым методом, позволил установить раннее проявление эффективности высокоочищенных омега-3 ПНЖК в виде снижения риска внезапной смерти, при этом выраженный (53 %) и статистически достоверный (р = 0,048) благоприятный эффект развивался уже через 4 месяца терапии (рис. 4) [9].
Снижение риска внезапной смерти через 3 месяца, несмотря на отсутствие статистической достоверности (р = 0,058), приводило к снижению общей смертности более чем наполовину за этот период времени (снижение риска смертности от всех причин на 41 %; р = 0,037). На момент завершения периода наблюдения снижение риска внезапной смерти оставалось статистически достоверным (р = 0,0006) и составляло примерно 59 % общего влияния на выживаемость при назначении высокоочищенных омега-3 ПНЖК по сравнению с контролем.
 2006/st87/Untitled-4.gif)
Дополнительный анализ базы данных исследования GTSST-Prevenzione показал, что положительное влияние терапии омега-3 ПНЖК на выживаемость было более выраженным (однако не достигало порога статистической достоверности) у больных, которые наиболее тщательно следовали «средиземноморской» диете [14]. В практическом отношении это означает, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, коррекция диеты оказывает благоприятное действие, а дополнительное назначение высокоочищенных омега-3 ПНЖК способно в еще большей степени усилить это положительное влияние. Таким образом, высокоочищенные омега-3 ПНЖК представляют собой необходимый элемент любой полноценной профилактической стратегии, причем вне зависимости от особенностей питания [14].
Переносимость и безопасность лечения
Высокоочищенные омега-3 ПНЖК очень хорошо переносились больными, участвовавшими в исследовании GISSI-Prevenzione. Желудочно-кишечные расстройства и тошнота были единственными нежелательными явлениями, наблюдавшимися в ходе исследования, при этом частота прекращения лечения в связи с лекарственными побочными явлениями составляла всего 3,8 % [8]. Количество случаев смерти вследствие несердечных причин было одинаковым в группе с назначением омега-3 ПНЖК и в контрольной группе. Эти данные позволяют говорить об отсутствии какой-либо опасности в отношении влияния на другие системы, помимо сердечно-сосудистой, при длительном применении препарата высокоочищенных омега-3 ПНЖК.
Другие доказательства того, что омега-3 ПНЖК предотвращают внезапную смерть
Исследование GISSI-Prevenzione — крупнейшее из опубликованных клинических исследований, в котором была продемонстрирована эффективность применения высокоочищенных омега-3 ПНЖК у постинфарктных больных. Однако полученный основной результат подтверждается еще и результатами других клинических исследований. В частности, наблюдения в исследовании DART (Diet and Reinfarction) [15] послужили основанием для подтверждения влияния препарата на конечные точки, установленные в GISSI-Prevenzione.
Исследование DART — клиническое исследование, проведенное у 2033 больных без диабета в возрасте моложе 70 лет, которые находились в восстановительном периоде после перенесенного недавно инфаркта миокарда [15]. Через 2 года наблюдения у больных, которым рекомендовалось повысить потребление продуктов, содержащих омега-3 ПНЖК, было зарегистрировано их значительное положительное влияние на выживаемость.
Выраженность терапевтического эффекта, наблюдавшаяся в DART (снижение смертности от всех причин на 29 %), была сопоставима с результатами GISSI-Prevenzione (снижение смертности от всех причин на 20 %) и сочеталась с проявлением раннего влияния омега-3 ПНЖК в виде уменьшения внезапной смерти [15].
Благоприятное действие на выживаемость в исследовании DART не сопровождалось каким-либо отрицательным влиянием на риск нефатальных событий; данный клинический показатель также соответствовал результатам исследования GISSI-Prevenzione. Сообщения из обсервационных исследований также подтверждают заключение о том, что омега-3 ПНЖК предотвращают внезапную смерть [16–19].
Омега-3 ПНЖК и другие препараты для вторичной профилактики
Подробное сравнение степени положительного влияния на выживаемость омега-3 ПНЖК в исследовании GISSI-Prevenzione по сравнению с другими препаратами, используемыми для вторичной профилактики, находится вне рамок данной статьи (имеются публикации, представляющие отдельную оценку других препаратов [20–26]). Результаты сравнения препаратов были опубликованы недавно в докладе рабочей группы по внезапной сердечной смерти при Европейском обществе кардиологии (ESC) [6], которые без изменений приводятся в табл. 2. И вскоре станут ясны причины, по которым мы придаем столь высокое значение этому сравнению.
 2006/st87/Untitled-5.gif)
Два аспекта табл. 2 заслуживают особого внимания. Во-первых, величина эффекта омега-3 ПНЖК на внезапную смерть (на основании исследования GISSI-Prevenzione) является наибольшей среди документально оцененных в клинических исследованиях профилактических препаратов. Кроме того, величина эффекта в виде снижения риска смертности от всех причин, наиболее выраженная и определенная среди других клинических исходов (необязательно в каждом случае наиболее информативная), также находится в ряду наиболее высоких зарегистрированных показателей.
Следует принимать во внимание, что характер исследования GISSI-Prevenzione был таким, что данные благоприятные эффекты наблюдались в популяции больных с высокой приверженностью к соблюдению диетических рекомендаций, которым назначались современные эффективные препараты для вторичной профилактики.
В этой связи можно с некоторой долей уверенности утверждать, что благоприятные эффекты омега-3 ПНЖК являются дополняющими к уже проявляемому положительному влиянию на выживаемость, достигнутому на фоне приема традиционных препаратов в сочетании с коррекцией образа жизни и диеты.
Другим моментом для обсуждения является название оригинальной таблицы и положение омега-3 ПНЖК в левой колонке. Такое название, как «препараты / вмешательства, не обладающие прямым действием на электрофизиологические показатели сердца», безусловно, неправильно определяет реальный статус омега-3 ПНЖК в дозах, назначавшихся в исследовании GISSI-Prevenzione, что будет обсуждаться далее в этой статье.
Классификация омега-3 ПНЖК в дозах, назначавшихся в GISSI-Prevenzione, как «гиполипидемических средств» в корне неверна. Авторы исследования GISSI-Prevenzione уверенно опровергают свойственные данной классификации заключения о том, что благоприятные эффекты омега-3 ПНЖК на клинические исходы опосредованы влиянием на уровни липидов крови [27]; в публикации, описывающей первичные результаты исследования, было документально подтверждено отсутствие существенного влияния на какие-либо фракции липопротеинов, которое могло бы объяснить положительные сдвиги, наблюдавшиеся в отношении прогноза заболевания и не совместимые с результатами исследований истинных гиполипидемических препаратов [24, 26, 28, 29]. В частности, в исследовании GISSI-Prevenzione не наблюдался эффект более высоких доз омега-3 ПНЖК (³ 4 г/сут.) в виде снижения уровней триглицеридов.
В докладе рабочей группы ESC [6] приводится отдельная таблица, где представлены все установленные эффекты препаратов, которые считаются обладающими прямым действием на электрофизиологические показатели сердца, а также на риск внезапной смерти. Бета-блокаторы были единственным классом, в отношении которого показано наличие благоприятного влияния на риск внезапной смерти.
Только у больных с подтвержденной сердечной недостаточностью, т.е. в группе, в основном отсутствовавшей в исследовании GISSI-Prevenzione, наблюдалась такая же величина эффекта в виде снижения риска внезапной смерти на фоне терапии бета-блокаторами, которая благоприятно сравнивалась с эффектом, достигнутым в GISSI-Prevenzione: в менее избирательных популяциях больных благоприятное влияние бета-блокаторов составляло всего половину того влияния, которое отмечалось при назначении высокоочищенных омега-3 ПНЖК.
Эти поразительные результаты сравнения подчеркивают важное значение потенциального влияния высокоочищенных омега-3 ПНЖК в постинфарктном периоде. Более того, в дополнение к этому повторно утверждается, что все остальные классы электрофизиологически активных препаратов, рассмотренные рабочей группой ESC, либо не оказывали влияния на риск внезапной смерти, либо существенно повышали риск внезапной смерти.
 2006/st87/Untitled-6.gif)
В этой связи становится очевидным, что терапия омега-3 ПНЖК успешно направлена на устранение столь значимого осложнения в постинфарктом периоде, которое при использовании других подходов демонстрирует резистентность к терапевтическим вмешательствам.
Каким образом омега-3 ПНЖК сохраняют жизни больных, перенесших инфаркт миокарда?
Современные представления о механизме действия омега-3 ПНЖК, приводящем к предотвращению внезапной смерти, хорошо отражены в сообщении: «...ДГК или ЭПК... местно защищают клетки сердца от участия в образовании и распространении желудочковой тахикардии, которая может приводить к остановке сердца и внезапной смерти. Этот защитный эффект... зависит от уникальной способности данного класса w-3 жирных кислот [омега-3 ПНЖК] вызывать стабилизацию электрической активности всех сократительных клеток сердца...» [30]. Вкратце, эти препараты действуют на уровне кардиомиоцитов и уменьшают их склонность к развитию аритмии.
Имеются многочисленные доказательства того, что омега-3 ПНЖК проявляют множественные эффекты, потенциально значимые для вторичной профилактики, включая конкурентное ингибирование синтеза тромбоксана А2 и лейкотриена В4 [31], нарушение агрегации тромбоцитов [32] и тромбообразования [33–35], ингибирование или прерывание местного воспалительного процесса, вносящего вклад в разрыв бляшки, а также влияние на экспрессию молекул эндотелиальной адгезии и хемотаксиса лейкоцитов [36].
Тем не менее фармакология омега-3 ПНЖК характеризуется зависимостью эффекта от дозы, и описанные выше действия были в действительности продемонстрированы только при назначении доз, в несколько раз более высоких, чем 1 г в сутки, как назначалось в исследовании GISSI-Prevenzione. Даже в этом случае шкала указанных эффектов в некоторых ситуациях особенно благоприятно сопоставима с другими препаратами для вторичной профилактики.
Таким образом, никакие из этих эффектов не могут служить правдоподобным объяснением благоприятного влияния омега-3 ПНЖК на выживаемость, установленного в исследовании GISSI-Prevenzione. Аналогично не было получено доказательств того, что высокоочищенные омега-3 ПНЖК существенно подавляют миокардиальный фиброз или дилатацию левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда, и соответственно нет причин связывать наблюдавшиеся в GISSI-Prevenzione эффекты с этими механизмами.
Следует также отметить, что для ингибиторов АПФ и бета-блокаторов было документально установлено благоприятное влияние на процессы ремоделирования миокарда, в связи с чем отсутствуют какие-либо основания полагать, что омега-3 ПНЖК при назначении в дозе 1 г в сутки способны усилить данные эффекты до какой-либо степени, имеющей клиническое значение.
В отличие от этого, при назначении омега-3 ПНЖК в дозе 1 г/сут. наблюдаются антиаритмические эффекты препарата. Такие эффекты, противодействующие негативным последствиям ишемии или фиброза, могут служить наиболее правдоподобным объяснением снижения склонности к развитию аритмий после инфаркта миокарда, что в результате приводит к снижению риска внезапной смерти.
Данный механизм согласуется с результатами других доклинических наблюдений и данными о клинических исходах в исследовании GISSI-Prevenzione и позволяет четко определить уникальное место высокоочищенных омега-3 ПНЖК в спектре препаратов для профилактической терапии (рис. 5).
Всесторонние исчерпывающие исследования электрофизиологических эффектов омега-3 ПНЖК подтверждают заключение о том, что данные вещества действительно обладают антиаритмическими свойствами [37–53]. Интересные обзоры исследований в этой области были опубликованы Leaf и Kang [49–51]. Наиболее значимые результаты этих исследований могут быть представлены таким образом, что антиаритмогенное действие высокоочищенных омега-3 ПНЖК:
— свойственно исключительно формам свободных кислот;
— не связано и не сопровождается ограничением размеров инфаркта, по данным доклинических исследований;
— обусловлено молекулярно-специфическим подавлением трансмембранных ионных каналов; для других жирных кислот аналогичные эффекты не были установлены. Наиболее убедительные доказательства такого ингибирующего эффекта были получены в отношении натриевых каналов [46]; тем не менее калиевые [52] и кальциевые каналы [43] также могут служить мишенями для действия омега-3 ПНЖК.
Первичный эффект омега-3 ПНЖК на трансмембранные каналы заключается в удлинении неактивной стадии. При воздействии омега-3 ПНЖК в кардиомиоцитах повышаются пороговые уровни деполяризации. Leaf и соавт. [46, 51] предположили, что этот эффект связан с размещением молекул омега-3 ПНЖК на значимых участках, непосредственно примыкающих к ионным каналам.
Вероятно, что более распространенное изменение структуры фосфолипидов в клеточных мембранах следует исключить на основании результатов экспериментов in vitro, показавших, что для достижения электрической стабилизации в сарколемме требуется поддержание только низкомолярного (< 0,01) соотношения омега-3 ПНЖК к фосфолипидам [53]. Однако в этом случае нельзя полностью исключить предположения о том, что микроокружение ионных каналов изменяется при включении омега-3 ПНЖК в мембраны, однако такой механизм действия вряд ли будет несовместимым с гипотезой Leaf и соавт.
Дальнейшие направления исследований
Можно предположить, что одной из центральных задач в дальнейших исследованиях с выявлением и оценкой механизмов благоприятных клинических исходов в исследовании GISSI-Prevenzione будет изучение вариабельности сердечного ритма (ВСР). Подробное обсуждение влияния данных веществ на ВСР остается за пределами данного обзора, однако имеется опасность слишком упрощенного подхода к решению этой достаточно сложной проблемы. Необходимо определить некоторые аспекты ВСР, значимые для объяснения положительных результатов, полученных в исследовании GISSI-Prevenzione:
— вариабельность сердечного ритма характеризует регулярность и колебания интервала на ЭКГ, соответствующего нормальным сердечным сокращениям, и может быть определена количественно, а также выражена в соответствии с общепринятыми критериями оценки [54];
— низкая или сниженная ВСР сочетается с неблагоприятным прогнозом и повышенным риском внезапной смерти [55–58];
— некоторые терапевтические вмешательства, приводящие к улучшению прогноза у больных, перенесших инфаркт миокарда, также сопровождаются повышением ВСР [56], в частности парентеральное применение омега-3 ПНЖК [59]; результаты обсервационных исследований также свидетельствуют о благоприятном эффекте омега-3 ПНЖК в виде повышения ВСР [60, 61].
К этим выводам необходимо добавить также некоторые предостерегающие наблюдения. Вариабельность сердечного ритма в целом рассматривается как продукт взаимодействия двух отделов автономной нервной системы, и отсутствуют убедительные доказательства того, каким образом омега-3 ПНЖК способны влиять на симпатическую или парасимпатическую активность. Представляется более правдоподобным, что увеличение ВСР является одним из механизмов, посредством которых омега-3 ПНЖК снижают риск развития аритмии и таким образом предотвращают внезапную смерть.
Возможно, что измерение отклонений ВСР будет иметь практическую ценность для динамического контроля реакции на терапию омега-3 ПНЖК, учитывая отсутствие широко доступных адекватных методов оценки содержания ПНЖК в клеточных мембранах.
В настоящее время планируется исследование с целью изучения способности омега-3 ПНЖК влиять на ВСР и того, в какой степени это влияние может быть связано с любыми изменениями в клиническом состоянии [62].
Благоприятные эффекты омега-3 ПНЖК в профилактике внезапной смерти имели место популяции больных, перенесших инфаркт миокарда, которая изучалась в исследовании GISSI-Prevenzione. В эпидемиологическом обследовании PHS (US Physicians’ Health Study) через 17 лет наблюдения у лиц без ишемической болезни сердца в анамнезе была продемонстрирована выраженная обратная корреляционная зависимость между уровнями омега-3 ПНЖК в плазме и риском внезапной смерти [17].
Эти данные наводят на мысль о возможной роли омега-3 ПНЖК в профилактике внезапной смерти в неизбирательной популяции, без четко определенной клинической истории. Такая возможность в настоящее время оценивается в одном из крупных клинических исследований [14, 63].
Предполагается также, что омега-3 ПНЖК способны проявлять антиаритмическое действие у больных с дилатацией сердца. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что увеличение желудочков сердца сопровождается активацией ионных каналов и появлением неравномерной длительности потенциала действия, что может рассматриваться как предрасполагающий фактор к развитию аритмии даже при отсутствии выявляемой ишемии миокарда.
Безусловно, абсолютные уровни внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, возрастают по мере снижения фракции выброса, так что такая инициатива, направленная на профилактику внезапной смерти, весьма приветствуется.
Эта категория больных в основном была исключена из исследования GISSI-Prevenzione, однако в настоящее время планируется фундаментальное рандомизированное исследование с применением омега-3 ПНЖК у больных с сердечной недостаточностью, которое позволит получить важную информацию о клиническом значении этой терапии при сердечной недостаточности [63].
Заключение
Результаты исследования GISSI-Prevenzione свидетельствуют о том, что высокоочищенные омега-3 ПНЖК являются важным и неотъемлемым компонентом в лекарственной терапии больных, перенесших инфаркт миокарда.
Благоприятные терапевтические эффекты, которые заключаются в снижении смертности от всех причин, достаточно хорошо выражены и обусловлены в значительной степени снижением риска внезапной смерти, в отношении которого была показана устойчивость к другим формам лекарственного вмешательства. Более того, режим лечения омега-3 ПНЖК достаточно простой — всего 1 капсула препарата (1 г) в сутки, что обусловливает крайне низкую частоту и тяжесть побочных эффектов. Соотношение благоприятных эффектов и риска такого лечения, бесспорно, свидетельствует в пользу широкого применения данного препарата у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Популяция в исследовании GISSI-Prevenzione была представлена больными с относительно низким риском осложнений. Однако даже в этом случае число больных, которых необходимо лечить в течение 1 года для предотвращения 1 случая смерти, было мало (164 больных) и благоприятно сопоставлялось с числом больных, которых необходимо лечить некоторыми другими установленными лекарственными препаратами для вторичной профилактики.
Количество больных, которых необходимо лечить, может стать несколько меньше в популяции с более высоким абсолютным числом клинических событий. С точки зрения фармакоэкономики, применение омега-3 ПНЖК также является благоприятным [64]. В этой связи имеются убедительные, даже неоспоримые причины для того, чтобы рекомендовать омега-3 ПНЖК для широкого применения в качестве интегральной части терапевтической стратегии лечения больных, перенесших инфаркт миокарда.
В настоящее время проводятся два крупных исследования, целью которых будет установление роли и эффектов применения омега-3 ПНЖК у больных с клиническими проявлениями дисфункции сердца, а также у больных, не имеющих сердечных или коронарных событий в анамнезе [63]. Результаты этих исследований должны оказать выраженное влияние на обоснование терапии омега-3 ПНЖК, а также прояснить некоторые важные моменты в эпидемиологии внезапной смерти в обеих популяциях.
Список литературы
1. McGovern P.G., Jacobs D.R., Shahar E., Arnett D.K., Folsom A.R., Blackburn H., Luepker R.V. Trends in acute coronary heart disease mortality, morbidity, and medical care from 1985 through 1997 // Circulation 2001; 104: 19-24.
2. Guidry U.C., Evans J.C., Larson M.G., Wilson P.W.F, Murabito J.M., Levy D. Temporal trends in event rates after Q-wave myocardial infarction // Circulation 1999; 100: 2054-9.
3. Abrahamsson P., Dellborg M., Rosengren A., Wilhelmsen L. Improved long term prognosis after myocardial infarction 1984-1991 // Eur Heart J 1998; 19: 1512-7.
4. Spooner P.M., Priori S.G., Myerburg R.J. Spotlight on sudden cardiac death // Cardiovasc Res 2001; 50: 173-6.
5. Sotoodehnia N., Zivin A., Bardy G.H., Siscovick D.S. Reducing mortality from sudden cardiac death in the community: lessons from epidemiology and clinical applications research // Cardiovasc Res 2001; 50: 197-209.
6. Priori S.G., Allot E., Blomstrom-Lundqvist C., Bossaert L., Breithardt G., Brugada P., Camm A.J., Cappato R., Cobbe S.M., Di Mario C., Maron B.J., McKenna W.J., Pedersen A.K., Ravens U., Schwartz P.J., Trusz-Gluza M., Vardas P., Wellens H.J.J., Zipes D.P. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology // Eur Heart J 2001; 22: 1374-450.
7. Weaver W.D., Peberdy M.A. Defibrillators in public places — one step closer to home // N Engl J Med 2002; 347: 1223-4.
8. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsatu-rated fatty acids and vitamin E after myocardial infraction: results of the GISSI-Prevenzione trial // Lancet 1999; 354: 447-55.
9. Marchioli R., Barzi F., Bomba E., Chieffo C., Di Gregorio D., Di Mascio R., Franzosi M.G., Geraci E., Levantesi G., Maggioni A.P., Mantini L., Marfisi R.M., Mastrogiuseppe G., Mininni N., Nicolosi G.L., Santini M., Schweiger C., Tavazzi L., Tognoni G., Tucci С. Valagussa F. on behalf of the GISSI-Prevenzione investigators. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction // Circulation 2002: 105: 1897-903.
10. Marchioli R. Treatment with n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of GISSI-Prevenzione Trial // Eur Heart J Suppl 2001; 3 (Suppl D): D85-D97.
11. Hansson L., Zucchetto A., Carruthers S.G., Dahlof B., Elmfeldt D., Julius S., Menard J., Rah K.H., Wedel H., Westerling S., for the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet 1998; 351: 1755-62.
12. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients // N Engl J Med 2000: 342: 154-60.
13. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidam vitamin supplementation in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet 2002, 360: 23-33.
14. Marchioli R. Oral communication. ESC Congress 2002. — Berlin, Germany. August 31, 2002.
15. Burr M.L., Fishily A.M., Gilbert J.F., Rogers S., Holliday R.M., Sweetnam P.M., Elwood P.C., Deadman N.M. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART) // Lancet 1989: 8666: 757-61.
16. Hu F.B., Bronner L., Willett W.C., Stampfer M.J., Rexrode K.M., Albert C.M., Hunter D., Manson J.E. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women // JAMA 2002: 287: 1815-21.
17. Albert C.M., Campos H., Stampfer M.J., Rider P.M., Manson J.E., Willett W.C., Ma J. Blood levels of long-chain n-3 PUFAs and the risk of sudden death // N Engl J Med 2002; 346: 1113-8.
18. Sellmayer A., Witzgall H., Lorenz R.L., Weber P.C. Effects of dietary fish oil on ventricular premature complexes // Am J Cardiol 1995; 76: 974-7.
19. Siscovick D.S., Raghunathan Т.Е., King I., Weinmann S., Wicklund K.G., Albright J., Bovbjerg V., Arbogast P., Smith H., Kushi L.H., Cobb L.A., Copass M.K., Psaty B.M. Lemaitre R., Retzlaff B., Childs M., Knopp R.H. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 poly-unsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest // JAMA 1995; 274: 1363-7.
20. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ 2002; 324: 71-86.
21. Mehta R.H., Eagle K.M. Secondary prevention in acute myocardial infarction // BMJ 1998: 316: 838-42.
22. Free mantle N. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta-regression analysis // BMJ 1999; 318: 1730-7.
23. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction // Circulation 1998; 97: 2202-12.
24. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet 1994; 344: 1383-9.
25. Simes J., Furberg C.D., Braunwald E., Davis B.R., Ford I., Tonkin A., Shepherd J. for the Prospective Pravastatin Pooling project investigators for the Prospective Pravastatin Pooling Project. Effects of pravastatin on mortality in patients with and without coronary heart disease across a broad range of cholesterol levels // Eur Heart J 2002: 23: 207-15.
26. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet 2002; 360: 7-22.
27. Marchioli R., Valagussa F. The results of the GISSI-Prevenzione trial in the general framework of secondary prevention // Eur Heart J 2000; 21: 949-52.
28. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A., Rouleau J.L., Rutherford J.D., Cole T.G., Brown L., Warnica J.W., Arnold J.M.O., Wun C.-C., Davis B.R., Braunwald E. For the Cholesterol and Recurrent Events trial investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.
29. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N Engl J Med 1998: 339: 1349-57.
30. Rosenberg I.H. Fish Food to calm the heart // N Engl J Mod 2002; 346: 1102-3.
31. Abeywardena M.Y., Charnock J.S. Dietary lipid modification of myocardial eicosanoids following ischemia and reperfusion in the rat // Lipids 1995; 30: 1151-6.
32. Tremoli E., Mosconi C., Maderna P., Colli S., Stragliotto E., Sirtori C.R., Galli С. Effects of EPA and DHA ethylesters on plasma fatty acids and on platelets, PMN and monocytes in healthy volunteers // Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 1990: 21: 233-6.
33. Mehta J., Lawson D., Saldeen T. Reduction in plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) with omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) intake // Am Heart J 1988; 116: 1201-6.
34. Saynor R., Verel D., Gillott T. The long-term effect of dietary supplementation with fish lipid concentrate on serum lipids, bleeding time, platelets and angina // Atherosclerosis 1984; 50: 3-10.
35. Brown A.J., Roberts D.C.K. Fish and fish oil intake: effect on haematological variables related to cardiovascular disease // Thromb Res 1991; 64: 169-78.
36. von Schacky C. Dietary omega-3 fatty acids and human growth factor and cytokine gene expression // Eur Heart J Suppl 2001: 3 (Suppl D): D50-D52.
37. Billman G.E., Kang J.X., Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by dietary pure omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs // Circulation 1999: 99: 2452-7.
38. Billman G.E., Kang J.X., Leaf A. Prevention of ischemia-induced cardiac sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids in dogs // Lipids 1997; 32: 1161-8.
39. Charnock J.S. Dietary fats and cardiac arrhythmia in primates // Nutrition 1994; 10: 161-9.
40. McLennan P.L., Abeywardena M.Y., Charnock J.S. Dietary fish oil prevents ventricular fibrillation following coronary artery occlusion and reperfusion // Am Heart J 1988; 116: 709-17.
41. McLennan P.L. Relative effects of dietary saturated, monounsaturated, and polyunsaturated fatty acids on cardiac arrhythmias in rats // Am J Clin Nutr 1993; 57: 207-12.
42. McLennan P.L., Abeywardena M.Y., Charnock J.S. Influence of dietary lipids on arrhythmias and infarction after coronary artery ligation in rats // Can J Physiol Pharmacol 1985: 63: 1411-7.
43. Hallaq H., Smith T.W., Leaf A. Modulation of dihydropyridine-sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids // Proc Natl Acad Sci USA 1992: 89: 1760-4.
44. Kang J.X., Leaf A. Prevention of fatal cardiac arrhythmias by polyunsaturated fatty acids // Am J Clin Nutr 2000: 71: 202-7.
45. Hallaq H., Sellmayer A., Smith T.W., Leaf A. Protective effect of eicosapentaenoic acid on ouabain toxicity in neonatal rat cardiac myocytes // Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 7834-8.
46. Kang J.X., Leaf A. Evidence that free polyunsaturated fatty acids modify Na+ channels by directly binding to the channel proteins // Proc Natl Acad Sci USA 1996: 93: 3542-6.
47. Kang J.X., Li Y., Leaf A. Regulation of sodium channel gene expression by class I anti-arrhythmic drugs and n-3 polyunsaturated fatty acids in cultured neonatal rat cardiac myocytes // Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 2724-8.
48. Weylandt K.H., Kang J.X., Leaf A. Polyunsaturated fatty acids exert antiarrhythmic actions as free acids rather than in phospholipids // Lipids 1996; 31: 977-82.
49. Leaf A. The electrophysiological basis for the antiarrhythmic actions of polyunsaturated fatty acids // Eur Heart J Suppl 2001: 3 (Suppl D): D98-D105.
50. Leaf A., Kang J.X. Prevention of cardiac sudden death by n-3 PUFAs: a review of the evidence // J Int Med 1996: 240: 5-12.
51. Kang J.X., Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids // Circulation 1996; 94: 1774-80.
52. Honore E., Barhanin J., Attali B., Lease F., Lazdunski M. External blockade of the major cardiac delayed-rectifier K+ channel (Kvl. 5) by polyunsaturated fatty acids // Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1937-44.
53. Pound E.M., Kang J.X., Leaf A. Partitioning of polyunsaturated fatty acids, which prevent cardiac arrhythmias, into phospholipid cell membranes // J Lipid Res 2001: 42: 346-51.
54. Task Force of the European Society of Cardiology the North American Society of Pacing Electrophys. Heart rate variability standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use // Circulation 1996; 93: 1043-65.
55. Kleiger R.E., Miller J.P., Bigger J.T., Moss A.J., and the Multicenter Post-Infarction Research Group. Decreased heart rate variability and us association with increased mortality after acute myocardial infarction // Am J Cardiol 1987: 59: 256-62.
56. Stein P.K., Kleiger R.E. Insights from the study of heart rate variability // Annu Rev Med 1999: 50: 249-61.
57. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C., Rolnitzky L.M., Kleiger R.E., Rottman J.N. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction // Circulation 1992; 85: 164-71.
58. Bigger J.T., Fleiss J.L. Rolnitzky L.M., Steinman R.C. Frequency domain measures of heart period variability to assess risk late after myocardial infarction // J Am Coll Cardiol 1993; 21: 729-36.
59. Christensen J.H., Gustenhoff P., Korup E., Aaroe J., Toft E., Moller J., Rasmussen K., Dyerberg J., Schmidt E.B. Effect offish oil on heart rate variability in survivors of myocardial infarction: a double blind randomized controlled trial // BMJ 1996: 312: 677-8.
60. Christensen J.H., Korup E., Aaroe J., Toft E., Mailer J., Rasmussen K., Dyerberg J., Schmidt E.B. Fish consumption, n-3 PUFAs in cell membranes, and heart rate variability in survivors of myocardial infarction with left ventricular dysfunction // Am J Cardiol 1997; 79: 1670-3.
61. Christensen J.H., Christensen M.S., Dyerberg J., Schmidt E.B. Heart rate variability and fatty acid content of blood cell membranes: a dose-response study with n-3 PUFAs // Am J Clin Nutr 1999; 70: 331-7.
62. Solvay Pharmaceuticals GmbH. Company communication, September 2002.
63. Maggioni A.P. Perspectives on n-3 PUFAs: primary prevention, antiarrhythmic effects, congestive heart failure // Eur Heart J Suppl 2001; 3 (Suppl D): D106-D109.
64. Franzosi G.M., Brunetti M., Marchioli R., Marfisi R.M., Tognoni G., Valagussa F., on behalf of the GISSI-Prevenzione Investigators. Cost-effectiveness analysis of n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) after myocardial infarction // Pharmacoeconomics 2001; 19: 411-20.
Journal of Clinical and Basic Cardiology. — 2002. — 5. — 209-214.