Журнал «Здоровье ребенка» 2(2) 2006
Вернуться к номеру
Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта: распознавание патоген-ассоциированных молекулярных структур
Авторы: А.Е. Абатуров,
Днепропетровская государственная медицинская академия
Рубрики: Инфекционные заболевания, Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Введение
Инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания, несмотря на достижения педиатрии, остаются самой распространенной патологией человека в периоде детского возраста [4]. В структуре инфекционной заболеваемости детей удельный вес острых респираторных инфекций достигает 70% [6]. В последнее время отмечается негативная тенденция патоморфоза острых респираторных инфекций к затяжному течению, развитию осложненных форм [3, 11], которые по прежнему являются ведущей причиной смертности в развитых странах, в том числе и на Украине [5, 7, 8]. Наблюдается увеличение контингента детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями [1 , 2]. В связи с чем, понимание клиницистами широкого профиля и пульмонологами механизмов неспецифической защиты респираторного тракта от инфекционных агентов приобретает особую актуальность.
Разнообразие и многочисленность возбудителей инфекционных заболеваний, с которыми перманентно сталкивается слизистая оболочка респираторного тракта (в среднем городской житель вдыхает не менее 104-105 различных микроорганизмов), предполагает наличие сложной, мультифакториальной организации локальной защиты респираторного тракта [34, 102, 199]. Ее основными структурно-функциональными компонентами, выполняющими определенные задачи, считают механический барьер, системы врожденную неспецифической защиты и специфического иммунитета. Характеризуя кратко противоинфекционную защиту респираторного тракта, можно отметить, что механический барьер органов дыхания обусловлен физически непрерывным слоем эпителиальных клеток, постоянно возобновляемым слизевым покрытием, которые пространственно разобщают внутреннюю среду организма и инфекционные агенты, эвакуаторной деятельностью реснитчатого эпителия, трахеобронхиального дерева, кашля. Врожденная неспецифическая защита бронхолегочной системы организована высоко координированной деятельностью эпителиоцитов, макрофагов, альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток, эозинофилов и других клеток, которые участвуют в развитии процесса воспаления, элиминации инфекционных агентов, синтезируют биологически активные вещества с выраженной противобактериальной, противогрибковой, противовирусной активностью. Система специфического иммунного ответа распознает инфекционные агенты, продукты их жизнедеятельности, которые несут определенные антигенные структуры, и формирует приобретенный иммунитет [34, 36, 45, 50, 101, 139, 194].
Кооперация механизмов механического барьера, врожденной неспецифической защиты и специфического иммунного ответа направлены на рекогницию, локализацию, киллинг и элиминацию инфекционных агентов для поддержания относительной стерильности респираторного тракта. Нарушение функции любого компонента системы защиты органов дыхания может привести к возникновению повторных, частых острых респираторных инфекций, развитию хронических форм заболевания органов дыхания, сопровождающихся формированием деформаций бронхиального дерева, пневмосклероза, эмфиземы легкого [29, 117, 200].
Механизмы врожденной неспецифической защиты выполняют первичную и немедленную защиту респираторного тракта от инфекционных агентов в отличие от специфического иммунитета, которому для реализации своего действия, учитывая время, требуемое для клональной генерации Т- и В-лимфоцитов с релевантными специфическими рецепторами, и продолжительность дифференцировки эффекторных клеток, необходимо от 4 до 7 суток [67, 92, 120]. Система врожденной неспецифической защиты предопределяет как выбор антигенов инфекционных агентов, на которые будет отвечать специфический иммунитет, так и характер этой реакции [32, 49, 50, 51, 62].
Алгоритм работы неспецифической защиты респираторного тракта от инфекционных агентов условно можно представить в виде каскада последовательных реакций:
1) рецепторное распознавание инфекционных агентов;
2) транскрипция генов, участвующих в регуляции процесса воспаления, иммунного ответа, и синтезе бактерицидных, противовирусных, противогрибковых веществ;
3) элиминация инфекционных агентов и продукты их жизнедеятельности молекулярными и клеточными эффекторными механизмами, которые в совокупности представляют единый иерархический континуум.
Рецепторы распознавания патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных агентов в респираторном тракте
Основополагающим структурно-молекулярным компонентом врожденной системы неспецифической защиты являются образраспознающие рецепторы (pattern recognition receptors - PRR). PRR узнают высоко уникальные, не имеющих аналогов в макроорганизме, консервативные молекулярные структуры, которые были названы патоген-ассоциированными молекулярными структурами (pathogen-associated molecular patterns – РАМР).
Наиболее известными РАМР являются липополисахариды (LPS), представляющие структурные компоненты внешней мембраны грам-отрицательных бактерий; тейхоевые и липотейхоевые кислоты, которые являются мембранными компонентами преимущественно грам-положительных бактерий; пептидогликаны грам-положительных и грам-отрицательных бактерий; липоарабиноманноза микобактерий; зимозан грибов; двуспиральные вирусные РНК; бактериальные ДНК [15, 90, 161, 198].
Каждая патоген-ассоциированная молекулярная структура является маркером достаточно больших кластеров микроорганизмов, поэтому процесс их распознавания PRR носит неспецифический характер [34, 91, 118, 119].
PRR принадлежат различным белковым семействам и отличаются от антигенных рецепторов неклональным характером экспрессии [30, 34, 120]. В зависимости от формы функционирования можно выделить несколько групп PRR – группу секретируемых внеклеточных рецепторов, присутствующие как свободные компоненты в бронхоальвеолярном секрете; группу мембранных рецепторов, участвующих в эндоцитолизе; группу сигнальных трансмембранных Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors -TLR) и группу внутриклеточных цитозольных рецепторов. Необходимо отметить, что TLR могут иметь и внутриклеточное расположение.
Секретируемые PRR
Наиболее известными секретируемыми рецепторами являются sCD14, маннозо-связывающий лектин (MBL), LPS-связывающий протеин (LBP), которые функционируют как опсонины. Они, связываясь с РАМР инфекционного агента, индуцируют фагоцитоз, активируют каскад комплемента, предопределяют выраженность и характер процессов воспаления, а также, вероятно, и специфического иммунного ответа [26, 29, 37, 100, 120].
sCD14 (MY-4 антиген) – гликозилфосфатинозитол – продуцируется нейтрофилами, макрофагами, моноцитами, паренхиматозными клетками печени [33, 40, 170]. Основные лиганды sCD14 – это LPS и пептидогликаны грам-положительных, грам-отрицательных бактерий. sCD14, связываясь с РАМР, транспортирует их к сигнальным рецепторам клеток [41, 90, 154, 208] и активирует макрофаги и нейтрофилы [55]. Концентрация sCD14в сыворотке крови человека в состоянии клинического здоровья колеблется на уровне 2 - 6 мкг/мл, а в грудном молоке женщины его содержание в 10 и более раз выше. Развитие инфекционно-воспалительного заболевания сопровождается быстрым ростом его концентрации в сыворотке крови, а при поражении органов дыхания и в бронхиальном секрете [84, 176].
MBL является представителем семейства коллектинов [89, 113]. Синтез MBL происходит преимущественно в клетках печени [188]. Молекулы MBL комплексируются с MBL -ассоциированными протеазами серина (MASP1, MASP2, MASP3) и с белком MAp19, который является неферментативной редуцированной формой MASP-2. Данный комплекс обладает выраженной протеолитической активностью, как по отношению к С4, С2 компонентам, так и к С3 компоненту комплемента, возбуждение которых приводит к активации комплемента, соответственно, по классическому или альтернативному пути [66]. MBL распознает маннозу, N-ацетилглюкозамин, фруктозу молекулярных структур поверхности мембраны микроорганизмов, прикрепляется к ним и активирует сериновые протеазы, которые возбуждают лектиновый путь активации комплемента. Показано, что MBL взаимодействует с различными инфекционными агентами – грам-положительными и грам-отрицательными бактериями, вирусами, грибами [89, 113]. Мутации MBL гена клинически проявляются повышенной восприимчивостью к инфекционным агентам [120].
Острофазовый индуцибельный белок LBP, продуцируется альвеолоцитами II порядка, гепатоцитами, а также клетками тканей почек, сердца. Продукция LBP индуцируется IL-1 и IL-6 [26]. Концентрация LBP в сыворотке крови человека в состоянии клинического здоровья колеблется на уровне 1 - 15 мкг/мл и быстро увеличивается при развитии заболеваний воспалительного генеза [191]. LBP обладает высоким аффинитетом к липиду IVALPS грамотрицательных бактерий, соединяясь с которым N-терминальным доменом, транспортирует LPS к CD14, обусловливая возбуждение макрофагов, моноцитов, нейтрофилов [30, 68, 129]
Мембранные PRR
На поверхности мембраны фагоцитирующих клеток экспрессируются макрофагальный скавенджер-рецептор, макрофагальный рецептор маннозы, β2-интегрины, участвующие в процессе распознавания РАМР и инициирующие фагоцитоз.
Макрофагальный скавенджер-рецептор (рецептор класса A , SR-A) является трансмембранным гликопротеином, который экспрессируется макрофагами, эндотелиальными клетками аорты и сосудов печени [99, 191]. Тример SR-A связывается с липидом IVALPS грамотрицательных бактерий (Escherichia coli) [134], липотейхоевой кислотой, полноценными грам-положительными бактериями (Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes) [140, 153, 171], микобактериями [209]. Взаимодействие SR-A с РАМР предотвращает их связывание с CD14, снижает уровень токсичности РАМР, в частности, липида IVA, и активирует процесс опсониннезависимого фагоцитоза [69, 152].
При контакте макрофагов и микроорганизмов представитель семейства лектинов макрофагальный рецептор маннозы взаимодействует с маннозосодержащими молекулами, представленными на поверхности мембран инфекционных агентов, фиксирует макрофагальный контакт с микроорганизмом и способствует активации фагоцитоза [141, 142, 157, 165]. Возбуждение рецептора маннозы индуцирует продукцию макрофагом IL-1β, IL-6 и колониестимулирующего фактора (GM-CSF) [203]. Мутации гена, ответственного за синтез макрофагального рецептора маннозы, сопровождаются повышенной восприимчивостью к инфекционным агентам [120].
Интегрины – большое семейство гетеродимерных мембранных белков, среди которых в распознавании РАМР участвует β2-интегриновое (CD11/CD18) субсемейство. Субсемейство β2-интегринов объединяет три, отличающихся друг от друга комбинациями α- и β-цепей, мембранных гликопротеина: α1β2-интегрин (LFA-1, CD11a/CD18), экспрессируемый на поверхности мембран лейкоцитов; α2β2-интегрин (рецептор комплемента - CR3, MAC-1 или CD11b/CD18), представленный на мембране нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов; α3β2-интегрин (CR4, p150,95 или CD11c/CD18), экспрессируемый макрофагами и моноцитами [201]. β2-интегрин может связываться с РАМР бактерий и участвовать в активации процесса фагоцитоза неопсонизированных частиц альвеолярными макрофагами. CD18, представляющий β-цепь β2-интегринов, способен самостоятельно взаимодействовать с липидом IVA LPS грам-отрицательных бактерий; α1β2-интегрин связывается с Blastomyces dermatidis, Klebsiella pneumoniae, стрептококками групп A и B; α2β2-интегрин – со Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes [24, 108, 191]. β2-интегрины участвуют в процессе возбуждения провоспалительных клеток, индуцируя TLR4, используя образ действия характерный для СD14 [39]. Необходимо отметить, что выход нейтрофилов из кровеносного русла и достижение ими очага поражения респираторного тракта не возможен без непосредственного участия CD18 [191].
Сигнальные трансмембранные Toll-подобные PRR
Согласно современным представлениям, TLR являются центральным элементом многоуровневой системы распознавания РАМР [57, 93, 111, 116, 121, 135, 192, 206], возбуждение которых при инфицировании респираторного тракта приводит к активации нескольких групп генов, участвующих регуляции воспалительного процесса, врожденных механизмов защиты от инфекционных агентов, приобретенного иммунитета, и, в частности, ответственных за синтез:
1) пептидов, обладающих активностью против инфекционных агентов;
2) медиаторов, участвующих в процессе воспаления (цитокинов, хемокинов, адгезинов, острофазовых белков, активных радикалов кислорода и азота);
3) антигенов HLA системы, костимулирующих молекул CD40, CD80, CD86, которые, взаимодействуя с CD28, индуцируют возбуждение T-клеток [14, 16, 71, 127a, 149, 197].
Карл Джановей в 1989 году впервые предположил, что на поверхности клеточных мембран человека расположены образраспознающие рецепторы, которые узнают молекулярные структуры инфекционных агентов. Кристиана Нюсслейн Волхард в 1992 году установила, что у Drosophila melanogaster ген, регулирующий дорзовентральную полярность насекомого, участвует в противогрибковой защите [28, 119, 122]. Эмоциональная реакция исследователей была вложена в название «toll» (toll в переводе с немецкого означает безумный, изумительный, несуразный, ошеломительный, поразительный, удивительный) гена и кодируемого им белка [3а]. Впоследствии Toll-рецепторы, принимающие участие в защите от различных инфекционных агентов, были обнаружены у растений, животных, в том числе и у человека [119, 122, 206].
TLR относятся к большому суперсемейству трансмембранных сигнальных PRR I типа – рецепторов IL-1. Молекулярная структура TLR характеризуется наличием экстра- и интрацеллюлярнного цитозольного доменов. Экстрацеллюлярный вариабельный N-терминальный домен содержит повторяющиеся олигопептидные фрагменты с высоким содержанием лейциновых повторов (leucine-rich repeats – LRR), которые являются структурно-молекулярной основой его способности взаимодействовать с лигандами. Расположенный с внутренней стороны клеточной мембраны цитозольный С- терминальный домен содержит структурно высоко консервативную последовательность, состоящую примерно из 200 аминокислотных остатков, гомологичную рецептору IL-1β, в связи с чем получившую название Тоll-интерлейкин-1 рецептор (TIR). Цитозольный домен участвует в белково-белковых взаимодействиях с компонентами внутр иклеточного сигнального пути [10, 28, 81, 116, 129, 145, 161, 202].
В настоящее время различные авторы насчитывают от 10 до 12 TLR, имеющих различное структурно-функциональное устройство [19 , 20, 110, 160, 192].
Эпителиоциты респираторного тракта экспрессируют все известные TLR (наиболее интенсивно TLR2, TLR3, TLR5, и TLR6) [14]; моноциты и макрофаги экспрессируют все TLR, кроме TLR8; нейтрофилы - TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR7, TLR9; дендритные клетки - все TLR; натуральные киллеры - TLR2, TLR4; базофилы – TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, TLR9; В-лимфоциты - TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR7, TLR9; Т-лимфоциты (CD4+CD25+) - TLR4, TLR6, TLR7, TLR8 [12, 52, 111, 144]. TLR эпителиальных клеток слизистой оболочки сосредоточены на базолатеральной поверхности цитоплазматической мембраны [47, 195]. Для TLR характерна очень низкая плотность экспрессии по отношению к другим мембраносвязанным белкам. Например, на поверхности мембраны моноцита находится от одной сотни до двух тысяч молекул TLR (в среднем 1300 молекул), а молекул адгезии CD44 - ≈ 300000, CD14 - ≈ 115000 молекул. Характерной онтогенетической особенностью экспрессии TLR является постепенное увеличение плотности рецепторов на поверхности мембран клетки в течение интра- и постнатального развития индивидуума [143, 146]. Однако на современный момент времени не существует анализа возрастных изменений количественного представительства молекул различных типов TLR.
Различные типы TLR распознают определенные РАМР [27, 166] (см. табл. 1).
2006/90/2_21.png)
TLR не вступают в непосредственные взаимоотношения с РАМР, являясь молекулярными структурами, которые только передают сигнал возбуждения компонентам внутриклеточных сигнальных путей [183]. Однако существуют данные о непосредственном физическом взаимодействии TLR4 с LPS [136].
Механизмы возбуждения TLR4 при рекогниции LPS грам-отрицательных бактерий отличаются от процесса возбуждения других Toll -подобных рецепторов [ 44, 94, 196]. LPS перед индукцией TLR4 взаимодействует с острофазовым белком LBP, который транспортирует LPS к секреторному или мембраносвязанному CD14 (GPI-связанному рецептору) [106, 147, 186, 195]. В последующем комплекс LPS/CD14 взаимодействует с белком MD-2. Играющий роль «посредника», белок MD-2 одновременно связывается и с LPS и с эктодоменом TLR4. Взаимодействие комплекса LPS/CD14/MD-2 c эктодоменом Toll-подобного рецептора сопровождаются его конформационными изменениями и запускают сигнальный каскад возбуждения [59, 62, 63, 104, 183, 161].
В отличие от TLR4 возбуждение других TLR не требует участия MD-2 [ 97, 131, 148].
Трансдукция внутриклеточного сигнала (рис. 1) зависит от характера конститутивной ассоциации и/или рекрутирования специфических адаптерных молекул структурно консервативной последовательностью TIR цитозольного С-терминального домена TLR [19, 27, 197]. TIR-регион TLR, являясь первичным компонентом внутриклеточного механизма передачи сигнала, сразу после взаимодействия эктодомена с лигандами испытывает структурно-пространственные изменения, которые инициируют последующие внутриклеточные белково-белковые взаимодействия [96].
2006/90/1_21.jpg)
Дальнейшие события процесса передачи сигнала, зависят от четырех внутриклеточных молекулярных адаптеров:
1) протеина 88 первичного ответа миелоидной дифференциации (MyD88);
2) TIR-доменсодержащего адаптерного протеина (TIRAP; MyD88-подобного адаптера – Mal);
3) TIR-доменсодержащего адаптерного протеина, индуцирующего β-интерферон, (TRIF; TIR доменсодержащей адаптерной молекулы 1-TICAM-1);
4) TRIF-связанной адаптерной молекулы (TRAM; TIR-доменсодержащего протеина – TIRP; «адаптера X», TICAM-2) [74, 75, 78, 128, 197, 205].
Механизм трансдукции сигнала возбуждения начинается с TIR - TIR взаимодействий TIR региона цитозольного домена TLR и TIR адаптерных молекул:
- MyD88 взаимодействует с TIR доменом TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, TLR7, TLR8, и TLR9;
- TIRAP/Mal - с TIR-доменом TLR1, TLR2, TLR4, и TLR6;
- TRIF/TICAM-1 - с TIR доменом TLR3 и TLR4;
- TIRP/TRAM/TICAM-2 - с TIR доменом TLR4 [21, 48, 109, 112, 172, 190].
Структурные отличия молекулярных адаптеров предопределяют путь трансдукции внутриклеточного сигнала активированных TLR и обеспечивают развитие адаптерно-зависимых дифференцированных внутриклеточных реакций [17, 26, 174].
Инициация MyD88 зависимого пути связана с триггерным возбуждением эктодоменов рецепторов TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, TLR7, TLR8 и TLR9, которое обуславливает взаимодействие цитозольной TIR-области TLR с адаптерной молекулой MyD88. Данное TIR- TIR взаимодействие вызывает активацию дополнительных факторов: IL-1R-ассоциированных серин/треониновых протеинкиназ (IRAK); ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли фактора 6 (TRAF6) и митоген-активированных протеинкиназ 3 (MAP-3): активируемой трансформирующим фактором роста (TGFβ) киназы (TAK1), TAK1-связывающего протеина 1 (ТАВ1) и ТАВ2. Возбуждение TLR1, TLR2, TLR6 также индуцирует фосфатидилинозитол-3 киназу (PI3-киназу) [20, 28].
После взаимодействия с TIR-областью цитозольного домена TLR протеиновый адаптер MyD88 предопределяет последовательное фосфорилирование IRAK4 и IRAK1. Необходимо отметить, что пациенты, имеющие наследственный дефицит IRAK-4, характеризуются отсутствием реакции на возбуждение TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR9 [17]. Активация IRAK4 приводит к гиперфосфорилированию IRAK1 и обуславливает взаимодействие комплекса IRAK1/IRAK4 с дополнительным фактором TRAF6. Возникновение новой ассоциации IRAK-4/IRAK-1/TRAF6 сопровождается конформационными изменениями киназного-факторного комплекса, которые разрывают его межмолекулярную связь с рецептором TLR [17, 44, 184]. Отсоединившийся комплекс IRAK-4/IRAK-1/TRAF6 отдаляется от TLR по внутренней поверхности мембраны клетки и взаимодействует с другим предсформированным мембранным комплексом, который состоит из TAK1, TAB1, TAB2. В результате взаимодействия IRAK-4/IRAK-1/TRAF6 и ТАК1/ТАВ1/ТАВ2 происходит фосфорилирование ТАК1 и ТАВ2. Фосфорилированные ТАК1 и ТАВ2 совместно с ТАВ1 и TRAF6 единой ассоциацией, оторвавшись от внутренней поверхности мембраны, погружаются в глубину цитоплазмы клетки [17, 43, 95, 184]. Цитоплазаматически расположенная, активная киназа TAK1 фосфорилирует ингибиторную субъединицу IKKγIκB-киназного комплекса (IKK) и IKK приобретает активную димерную форму IKKα/IKKβ. Возбужденная IKK фосфорилирует ингибиторные IκB-белки, освобождая ядерные факторы транскрипции NF-κB от их ингибирующего влияния, которые в последующем активируют транскрипцию генов, большинство из которых, являются основными участниками регуляции воспалительного процесса, неспецифических и специфических механизмов защиты [18, 35, 43, 95, 155].
В цитоплазме клетки TAK1 также возбуждает митоген-ассоциированные протеинкиназы (MAPK) - p38 MAPK, экстрацеллюлярную регулирующую киназу (ERK1/2) и NH2-терминальную киназу Janus (Януса) (JNK) [95, 148], которые индуцируют представителей других классов факторов транскрипции - активирующий протеин 1 (AP-1) и Elk-1 [30, 204]
Адаптер TIRAP/Mal в отличие MyD88 связывается с другими областями TIR, но функционирует как MyD88, вступая во взаимодействия с IRAK1, IRAK4 и TRAF6 [115, 158]. Участие адаптера TIRAP/Mal обуславливает активацию факторов транскрипции NF-κB, но которая блокируется экспрессией TIR MyD88, IκB суперрепрессором NF-κB и интерферон-регулирующими факторами (IRF) [74, 197].
В передаче сигнала возбуждения, ассоциированного с адаптерной молекулой TRIF/TICAM-1, участвует TANK (TRAF-ассоциированный с активатором NF-κB)-связанная киназа-1 (TBK1), мишенью которой являются факторы транскрипции IRF [82, 168, 169], поэтому экспрессия TRIF/TICAM-1 приводит к обычной активации ядерного фактора NF-κB и к суперэкспрессии IRF-3, IRF-7 [70, 151, 172].
В результате трансдукции возбуждения по сигнальными путями, связанным с молекулярным адаптером TRAM, происходит немедленная активация фактора транскрипции IRF-3 и отсроченная индукция NF-κB [185].
Молекулярные адаптеры TRAM, TRIF, активизируя фактор транскрипции IRF-3, вызывают продукцию интерферона-β, хемокинов (регулятора активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции - RANTES) [70, 109, 197]. MyD88-независимый путь передачи сигнала, также обуславливает активацию фактора транскрипции IRF-7 [17, 46, 150, 151, 174].
TLR-ассоциированное возбуждение регулируется Toll-интерактивным протеином (TollIP), ингибирующим IRAK [207]; индуцибельным IRAK-M, подавляющим киназную активность IRAK-4 и процесс отсоединения IRAK-1 и IRAK-4 от комплекса TLR/MyD88; коротким вариантом молекулярного адаптера MyD88; сигнальной иммуноглоулин-интерлейкин-1R-связанной молекулой; супрессором цитокинового сигнального каскада (SOCS1) и ST2 [21, 83, 88, 161].
Трансдукция сигнала возбуждения рецепторов TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, и TLR9 предетерминирует активацию фактора транскрипции NF-κB, рецепторов TLR2, TLR4, TLR6, и TLR9 - фактора транскрипции AP-1, рецепторов TLR3, TLR4, TLR7, TLR8, и TLR9 - факторов транскрипции IRF [28, 86, 178, 187, 192].
Активация факторов транскрипции IRF-3 и IRF-7 при участии ТРАМ и TRIF, объясняет наличие выраженной экспрессии β-интерферона при возбуждении TLR3, умеренной экспрессии β-интерферона при возбуждении TLR4 и отсутствие продукции β-интерферона при возбуждении TLR2 [28, 178].
Мутации генов, ответственных за синтез TLR, сопровождаются выраженными нарушениями иммунного ответа [25, 98, 161, 183], которые обуславливают тяжесть течения инфекционного процесса, приобретающего характер системного воспалительного ответа, и также развитие танатогенеза [25, 61, 80, 107].
Внутриклеточные PRR
Внутриклеточные PRR распознают РАМР вирусного и бактериального происхождения.
Внутриклеточные цитозольные рецепторы, распознающие вирусы, представлены РНК геликазами - индуцируемым ретиноевой кислотой протеином гена I (RIG-I) и продуктом гена-5, ассоциированного с дифференцировкой меланомы (melanoma differentiation-associated gene product MDA-5). РНК геликазы и MDA-5 активируют факторы транскрипции IRF3, IRF7, участвующих в регуляции системы интерферона (161а, 166а).
Цитозольным рецептором распознавания бактериальных РАМР является представитель протеинового семейства NLR белок NOD2/CARD15 (nucleotide binding oligomerisation domain, домен связывания нуклеотидов и олигомеризации), который конститутивно экспрессируется в макрофагах, моноцитах, лимфоцитах, в клетках Панета кишечных крипт дистального отрезка подвздошной кишки и колоноцитах. NOD2/CARD15 распознает N-ацетилмурамат-L-аланин-D-изоглутамин, более известный как мурамилдипептид (MDP), и LPS. Процесс распознавания РАМР цитозольным рецептором NOD2/CARD15 характеризуется очень высоким уровнем специфичности, реализуясь даже на стереоизомерическом уровне - NOD2/CARD15 реагирует исключительно на MDP LD, игнорируя неактивные LL энатиомеры [13, 23, 38, 85, 125]. Внутриклеточное распознавание РАМР бактериального происхождения в респираторном тракте не является патофизиологически существенным процессом, так как эпителиоциты бронхопульмональной системы не содержат NOD2/CARD15, а роль данного рецептора в макрофагальном ответе на бактериальные продукты малозначима [133].
Заключение
Таким образом, неспецифическая защита респираторного тракта от инфекционных агентов представляет сложную иерархическую систему, первичным механизмом которой является рецепторное распознавание образов РАМР.
Многоуровневый секреторный, мембранный, сигнальный, внутриклеточный рецепторный репертуар неспецифических механизмов защиты респираторного тракта распознает РАМР инфекционных агентов и активирует компоненты внутриклеточных сигнальных путей, которые через факторы транскрипции достигают инициации работы генов-мишеней, регулирующих активность клеточных эффекторов, синтез антибактериальных, противовирусных, противогрибковых молекулярных структур и также процессы воспаления, иммунного ответа.
1. Абатуров О. Є., Верник Г. Г., Височина І. Л., Агафонова О. О. Фенотипічні особливості часто хворiючих дітей. - Дніпропетровськ: УкО IМА-прес, 2000. - 65 с.
2. Абатуров О. Є., Височина І. Л. Вплив бронхомуналу на вміст субкласів імуноглобуліну G у сироватці крові дітей, які часто хворіють на гострі респіраторні інфекції (ЧХД)// Перинатологія та педіатрія. – 2003. - №3. – С. 85
3. Абатуров О. Є., Височина І. Л., Токарева Н. М. Застосування комбінованих противокашлевих препаратів при лікуванні гострих респіраторних захворювань, які супроводжуються розвитком обструктивного синдрому, у дітей раннього віку// Вестник физиотерапии и курортологии. – 2006. – № 2. – С. 58-59.
3а. Афанасьев Д. Толл» подобные рецепторы - лингвистический казус в происхождении термина// Новые медицинские технологии. – 2006. - № 3. – С. 31-32.
4. Зайцева О. В., Левин А. Б. Рациональный выбор муколитической терапии в комплексном лечении детей с осложненными формами пневмонии// Современная педиатрия. – 2005. - № 3. – С. 103-110.
5. Клиническая эффективность антибактериального препарата аугментин при лечении пневмонии у детей в домашних условиях/ В. В. Бережной, И. Б. Орлик, Р. Т. Вдовенко, Л. Г, Аносова, А. К. Романчук// Современная педиатрия. – 2005. - № 3. – С. 99-102.
6. Крамарев С. А., Костинская Н. Е. Профилактическая эффективность препарата «Анаферон детский» при ОРВИ и гриппе у детей// Современная педиатрия. – 2005. - № 3. – С. 119-121.
7. Майданник В. Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острой пневмонии у детей. – Киев, 2002. – 106 с.
8. Юлиш Е. И., Волосовец А. П. Клиника, диагностика и лечение внебольничных пневмоний у детей. – Донецк: Регина, 2004. – 215 с.
9. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA/ H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai, T. Kaisho, S. Sato, H. Sanjo, M. Matsumoto, K. Hoshino, H. Wagner, K., Takeda S. Akira// Nature. - 2000. – Vol. 408. – P. 740-745.
10. A toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria/ D. Zhang, G. Zhang, M. S. Hayden, M. B. Greenblatt, C. Bussey, R. A. Flavell, S. Ghosh// Science. - 2004. – Vol. 303. – P. 1522-1526.
11. Abaturov A. E., Bolbot Y. K., Bolbot T. Y. Morphology Particularities of Bronchial Mucosa in Children with Recurrent Bronchitis// Pediatric Research// Pediatric Academic Societies' Annual Meeting/ Washington State Convention and Trade Center Seattle, Washington. Saturday, May 3 – Tuesday, May 6, 2003 - №1347.
12. Abreu M. T., Arditi M. Innate immunity and toll-like receptors: clinical implication of basic science research// J. Pediatr. - 2004. – Vol. 144. – P. 421-429.
13. Abreu M. T., Fukata M., Arditi M. TLR Signaling in the Gut in Health and Disease// J. Immunol. – 2005. – Vol. 174. – P. 4453-4460.
14. Activation of Airway Epithelial Cells by Toll-Like Receptor Agonists/ Q. Sha, Ai Q. Truong-Tran, J. R. Plitt, L. A. Beck, R. P. Schleimer// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 2004. – Vol. 31. – P. 358-364.
15. Aderem A., Ulevitch, R. J. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response// Nature. – 2000. – Vol. 406. – P. 782–787.
16. Akira S. Mammalian Toll-like receptors// Curr. Opin. Immunol. – 2003. – Vol. 15. – P. 5–11.
17. Akira S. Toll-like Receptor Signaling// J. Biol. Chem. – 2003. - Vol. 278, Issue 40. – P. 38105-38108.
18. Akira S., Hoshino K. Myeloid differentiation factor 88-dependent and -independent pathways in toll-like receptor signaling// J. Infect. Dis. – 2003. – Vol. 187, Suppl. 2. – P. S356–S363.
19. Akira S., Sato S. Toll-like receptors and their signaling mechanisms// Scand. J. Infect. Dis. – 2003. – Vol. 35. – P. 555–562.
20. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling// Nat. Rev. Immunol. – 2004. – Vol. 4. – P. 499–511.
21. Akira S., Yamamoto M., Takeda K. Role of adapters in Toll-like receptor signaling// Biochem. Soc. Trans. – 2003. – Vol. 31. – P. 637–642.
22. Alexopoulou L., Holt A. C., Medzhitov R., Flavell R. A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-κB by Toll-like receptor 3// Nature. - 2001. – Vol. 413. – P. 732-738.
23. An essential role for NOD1 in host recognition of bacterial peptidoglycan containing diaminopimelic acid/ M. Chamaillard, M. Hashimoto, Y. Horie, J. Masumoto, S. Qiu, L. Saab, Y. Ogura, A. Kawasaki, K. Fukase, S. Kusumoto, M. A. Valvano, S. J. Foster, T. W. Mak, G. Nunez, N. Inohara// Nat. Immunol. - 2003. – Vol. 4. – P. 702-707.
24. β 2-Integrins are involved in cytokine responses to whole Gram-positive bacteria/ Cuzzola M., G. Mancuso, C. Beninati, C. Biondo, F. Genovese, F. Tomasello, T. H. Flo, T. Espevik, G. Teti// J. Immunol. - 2000. – Vol. 164. – P. 5871-5876.
25. Backhed F., Hornef M. Toll-like receptor 4-mediated signaling by epithelial surfaces: necessity or threat?// Microbes Infect. - 2003. – Vol. 5. – P. 951-959.
26. Bals R., Hiemstra P.S. Innate immunity in the lung: how epithelial cells fight against respiratory pathogens// Eur. Respir. J. – 2004. – Vol. 23. – P. 327-333.
27. Barton G. M., Medzhitov R. Toll-like receptor signaling pathways// Science. - 2003. – Vol. 300. – P. 1524-1525.
28. Basu S., Fenton M. J. Toll-like receptors: function and roles in lung disease// Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2004. - Vol. 286. - P. L887-L892.
29. Beutler B. Innate immunity: an overview// Mol. Immunol. – 2004. – Vol. 40. – P. 845-859.
30. Beutler B. TLR4 as the mammalian endotoxin sensor// Curr. Top. Microbiol. Immunol. – 2002. – Vol. 270. – P. 109–120.
31.Beutler B. TLR4: central component of the sole mammalian LPS sensor// Curr. Opin. Immunol. – 2000. – Vol. 12. – P. 20-26.
32. Beutler B., Hoffmann J. Innate immunity// Curr. Opin. Immunol. – 2004. – Vol. 16. – P. 1–3.
33. Biochemical characterization of a soluble form of the 53-kDa monocyte surface antigen/ V. Bazil, V. Horejsi, M. Baudys, H. Kristofova, J. L. Strominger, W. Kostka, I. Hilgert// Eur. J. Immunol. - 1986. – Vol. 16. – P. 1583-1589.
34. Błach-Olszewska Z. Innate immunity: cells, receptors and signaling pathway// Arch. Immunol. Ther. Exp. – 2005. – Vol. 53. – P. 245–253.
35. Bonizzi G., Karin, M. The two NF-κB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity// Trends Immunol. - 2004. – Vol. 25. – P. 280-288.
36. Bronchial epithelium as a key regulator of airway allergen sensitization and remodeling in asthma/ S. T. Holgate, P. Lackie, S. Wilson, W. Roche, D. Davies// Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 162. – P. S113–S117.
37. Cambi A., Figdor C. G. Dual function of C-type lectin-like receptors in the immune system// Curr. Opin. Cell Biol. – 2003. – Vol. 15. – P. 539–546.
38. CARD15/NOD2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells/ T. Hisamatsu, M. Suzuki, H. C. Reinecker, W. J. Nadeau, B. A. McCormick, D. K. Podolsky// Gastroenterology. - 2003. – Vol. 124. – P. 993-1000.
39. CD11b/CD18 acts in concert with CD14 and toll-like receptor (TLR) 4 to elicit full lipopolysaccharide and taxol-inducible gene expression/ P. Y. Perera, T. N. Mayadas, O. Takeuchi, S. Akira, M. Zaks-Zilberman, S. M. Goyert, S. N. Vogel// J Immunol. - 2001. – Vol. 166. – P. 574-581.
40. CD14 expression and production by human hepatocytes/ G. L. Su, K. Dorko, S. C. Strom, A. K. Nussler, S. C. Wang// J. Hepatol. - 1999. – Vol. 31. – P. 435-442.
41. CD14 mediates the innate immune responses to arthritopathogenic peptidoglycan–polysaccharide complexes of Gram-positive bacterial cell walls/ X. Li, B. U. Bradford, F. Dalldorf, S. M. Goyert, S.A. Stimpson, R. G. Thurman, S. S. Makarov// Arthritis Res. Ther. – 2004. – Vol. 6, № 3. – P. R273–R281.
42. Chlamydial heat shock protein 60 activates macrophages and endothelial cells through Toll-like receptor 4 and MD2 in a MyD88-dependent pathway/ Y. Bulut, E. Faure, L. Thomas, H. Karahashi, K. S. Michelsen, O. Equils, S. G. Morrison, R. P. Morrison, M. Arditi// J. Immunol. - 2002. – Vol. 168. – P. 1435-1440.
43. Chung J. Y., Park Y. C., Ye H., Wu H. All TRAFs are not created equal: common and distinct molecular mechanisms of TRAF-mediated signal transduction// J. Cell Sci. – 2002. – Vol. 115. – P. 679-688.
44. Common Interaction Surfaces of the Toll-Like Receptor 4 Cytoplasmic Domain Stimulate Multiple Nuclear Targets/ T. Ronni, V. Agarwal, M. Haykinson, M. E. Haberland, G. Cheng, S. T. Smale// Mol. Cell. Biol. – 2003. - Vol. 23, № 7. – P. 2543-2555.
45. Coraux C., Hajj R., Lesimple P., Puchelle E. Réparation et régénération de l'épithélium respiratoire// Méd. Sci. -2005 – Vol. 21 № 12. – P. 1063-1069.
46. Cutting edge: a novel Toll/IL-1 receptor domain-containing adapter that preferentially activates the IFN-β promoter in the Toll-like receptor signaling/ M. Yamamoto, S. Sato, K. Mori, K. Hoshino, O. Takeuchi, K. Takeda, S. Akira// J. Immunol. - 2002. – Vol. 169. – P. 6668-6672.
47. Cutting edge: bacterial flagellin activates basolaterally expressed TLR5 to induce epithelial proinflammatory gene expression/ A. T. Gewirtz, T. A. Navas, S. Lyons, P. J. Godowski, J. L. Madara// J. Immunol. - 2001. – Vol. 167. – P. 1882-1885.
48. Daun J. M., Fenton M. J. Interleukin-1/Toll receptor family members: receptor structure and signal transduction pathways// J. Interferon. Cytokine Res. - 2000. – Vol. 20. – P. 843-855.
49. Dempsey P. W., Vaidya S. A., Cheng G. The art of war: Innate and adaptive immune responses// Cell. Mol. Life Sci. – 2003. – Vol. 60. – P. 2604–2621.
50. Diamond G, Legarda D, Ryan LK. The innate immune response of the respiratory epithelium// Immunol. Rev. – 2000. – Vol. 173. – P. 27–38.
51. Diefenbach A., Raulet D. H. Innate immune recognition by stimulatory immunoreceptors// Curr. Opin. Immunol. – 2003. – Vol. 15. - P. 37–44.
52. Differential expression and regulation of toll-like receptors (TLR) in human leukocytes: selective expression of TLR3 in dendritic cells/ M. Muzio, D. Bosisio, N. Polentarutti, G. D'amico, A. Stoppacciaro, R. Mancinelli, C. van't Veer, G. Penton-Rol, L. P. Ruco, P. Allavena, A. Mantovani// J. Immunol. - 2000. – Vol. 164. – P. 5998–6004.
53. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and gram-positive bacterial cell wall components/ O. Takeuchi , K. Hoshino, T. Kawai, H. Sanjo, H. Takada, T. Ogawa, K. Takeda, S. Akira// Immunity. - 1999.- Vol. 11. – P. 443-451.
54. Discrimination of bacterial lipoproteins by Toll-like receptor 6/ Takeuchi O., T. Kawai, P. F. Muhlradt, M. Morr, J. D. Radolf, A. Zychlinsky, K. Takeda, S. Akira// Int. Immunol. - 2001. – Vol. 13. – P. 933-940.
55. Dual effects of soluble CD14 on LPS priming of neutrophils/ A. Troelstra, B. N. G. Giepmans, K. P. M. Van Kessel, H. S. Lichenstein, J. Verhoef, J. A. G. Van Strijp// J. Leukoc. Biol. - 1997. – Vol. 61. – P. 173-178.
56. Dziarski R., Gupta D. Staphylococcus aureus Peptidoglycan Is a Toll-Like Receptor 2 Activator: a Reevaluation// Infect. Immun. – 2005. - Vol. 73, № 8. – P. 5212-5216.
57. Endotoxin Contamination in Commercially Available Pokeweed Mitogen Contributes to the Activation of Murine Macrophages and Human Dendritic Cell Maturation/ J. S. Yang, H. J. Kim, Y. H. Ryu, C.-H. Yun, D. K. Chung, S. H. Han/ CVI. – 2006. – Vol. 13. – P. 309-313.
58. Endotoxin-tolerant mice have mutations in Toll-like receptor 4 (Tlr4)/ S. T. Qureshi, L. Lariviere, G. Leveque, S. Clermont, K. J. Moore, P. Gros, D. Malo// J. Exp. Med. - 1999. – Vol. 189. – P. 615-625.
59. Essential role of MD-2 in LPS responsiveness and TLR4 distribution/ Y. Nagai, S. Akashi, M. Nagafuku, M. Ogata, Y. Iwakura, S. Akira, T. Kitamura, A. Kosugi, M. Kimoto, K. Miyake// Nat. Immunol. - 2002. – Vol. 3. – P. 667-672.
60. Evidence for an accessory protein function for Toll-like receptor 1 in anti-bacterial responses/ D. H. Wyllie, E. Kiss-Toth, A. Visintin, S. C. Smith, S. Boussouf, D. M. Segal, G. W. Duff, S. K. Dower// J. Immunol. - 2000. – Vol. 165. – P. 7125-7132.
61. Fan J., Malik A. B. Toll-like receptor-4 (TLR4) signaling augments chemokine-induced neutrophil migration by modulating cell surface expression of chemokine receptors// Nat. Med. - 2003. – Vol. 9. – P. 315-321.
62. Fenton M. J., Golenbock D. T. LPS-binding proteins and receptors// J. Leukoc. Biol. – 1998. – Vol. 64. – P. 25-32
63. Fitzgerald K. A., Rowe D. C., Golenbock D. T. Endotoxin recognition and signal transduction by the TLR4/MD2-complex// Microbes Infect. - 2004. – Vol. 6. – P. 1361–1367.
64. Folkerts G., Nijkamp F. Airway epithelium: more than just a barrier!// Trends Pharmacol. Sci. - 1998. – Vol. 19. – P. 334–341.
65. Functional interactions between toll-like receptor (TLR) 2 and TLR1 or TLR6 in response to phenol-soluble modulin/ A. M. Hajjar, D. S. O'Mahony, A. Ozinsky, D. M. Underhill, A. Aderem, S. J. Klebanoff, C. B. Wilson// J. Immunol. - 2001. – Vol. 166. – P. 15-19.
66. Gadjeva M., Thiel S., Jensenius J. C. The mannan-binding-lectin pathway of the innate immune system// Curr. Opin. Immunol. – 2001. – Vol. 13. – P. 74-78.
67. Girardin S. E., Philpott D. J., Lemaitre B. Sensing microbes by diverse hosts// EMBO Rep. – 2003. – Vol. 4, № 10. – P. 932–936.
68. Hallman M., Rämet M., Ezekowitz R. A. Toll-like Receptors as Sensors of Pathogens// Pediatric Research. - 2001. - Vol. 50. – P. 315-321.
69. Hampton R. Y., Raetz C. R. H. Macrophage catabolism of lipid A is regulated by endotoxin stimulation// J. Biol. Chem. - 1991. – Vol. 266. – P. 19499-19509.
70. Hardy M. P., McGettrick A. F., O'Neill L. A. Transcriptional regulation of the human TRIF (TIR domain-containing adaptor protein inducing interferon β) gene// Biochem. J. - 2004. – Vol. 380. – P. 83-93.
71. Hemmi H., Akira S. TLR signalling and the function of dendritic cells// Chem. Immunol. Allergy. – 2005. – Vol. 86. – P. 120–135.
72. Hemmi H., Kaisho T., Takeda K., Akira S. The roles of Toll-like receptor 9, MyD88, and DNA-dependent protein kinase catalytic subunit in the effects of two distinct CpG DNAs on dendritic cell subsets// J. Immunol. – 2003. – Vol. 170. – P. 3059-3064.
73. Honko A. N., Sriranganathan N., Lees C. J., Mizel S. B. Flagellin Is an Effective Adjuvant for Immunization against Lethal Respiratory Challenge with Yersinia pestis// Infect. Immun. – 2006 – Vol. 74. – P. 1113-1120.
74. Horng T., Barton G. M., Flavell R. A., Medzhitov R. The adaptor molecule TIRAP provides signaling specificity for Toll-like receptors// Nature. - 2002. – Vol. 420. – P. 329–333.
75. Horng T., Barton G. M., Medzhitov R. TIRAP: An adapter molecule in the Toll signaling pathway// Nat. Immunol. – 2001. – Vol. 2. – P. 825–841.
76. Host defense mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptors/ H. D. Brightbill, D. H. Libraty, S. R. Krutzik, R. B. Yang, J. T. Belisle, J. R. Bleharski, M. Maitland, M. V. Norgard, S. E. Plevy, S. T. Smale, P. J. Brennan, B. R. Bloom, P. J. Godowski, R. L. Modlin// Science. - 1999. – Vol. 285. – P. 732-736.
77. HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway/ R. M. Vabulas, P. Ahmad-Nejad, S. Ghose, C. J. Kirschning, R. D. Issels, H. Wagner// J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 277. – P. 15107–15112.
78. Human TLR10 is a functional receptor, expressed by B cells and plasmacytoid dendritic cells, which activates gene transcription through MyD88/ U. Hasan, C. Chaffois, C. Gaillard, V. Saulnier, E. Merck, S. Tancredi, C. Guiet, F. Briere, J. Vlach, S. Lebecque, G. Trinchieri, E. E. Bates // J. Immunol. – 2005. – Vol. 174. – P. 2942–2950.
79. Human TLR10 is a functional receptor, expressed by B cells and plasmacytoid dendritic cells, which activates gene transcription through MyD88/ U. Hasan, C. Chaffois, C. Gaillard, V. Saulnier, E. Merck, S. Tancredi, C. Guiet, F. Briere, J. Vlach, S. Lebecque, G. Trinchieri, E.E. Bates// J. Immunol. – 2005. – Vol. 174. – P. 2942–2950.
80. Human toll-like receptor 4 mutations but not CD14 polymorphisms are associated with an increased risk of gram-negative infections/ D. M. Agnese, J. E. Calvano, S. J. Hahm et al.// J. Infect. Dis. – 2002. – Vol. 186. - P. 1522–1525.
81. Human Toll-like receptor 4 recognizes host-specific LPS modifications/ A. M. Hajjar, R. K. Ernst, J. H. Tsai, C. B. Wilson, S. I. Miller// Nat. Immun. - 2002. – Vol. 3. – P. 354-359.
82. IKKε and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway/ K. A. Fitzgerald, S. M. McWhirter, K. L. Faia, D. C. Rowe, E. Latz, D. T. Golenbock, A. J. Coyle, S. M. Liao, T. Maniatis// Nat. Immun. -2003. – Vol. 4. – P. 491-496.
83. Inhibition of interleukin 1 receptor/Toll-like receptor signaling through the alternatively spliced, short form of MyD88 is due to its failure to recruit IRAK-4/ K. Burns, S. Janssens, B. Brissoni, N Olivos., R. Beyaert, J. Tschopp// J. Exp. Med. - 2003. – Vol. 197. – P. 263-268.
84. Innate recognition of bacteria in human milk is mediated by a milk-derived highly expressed pattern recognition receptor, soluble CD14/ M. O. Labeta, K. Vidal, J. E. Nores, M. Arias, N. Vita, B. P. Morgan, J. C. Guillemot, D. Loyaux, P. Ferrara, D. Schmid, M. Affolter, L. K. Borysiewicz, A. Donnet-Hughes, E. J. Schiffrin// J. Exp. Med. - 2000. – Vol. 191. – P. 1807-1812.
85. Inohara N., Nunez G. NODs: intracellular proteins involved in inflammation and apoptosis// Nat. Rev. Immunol. - 2003. – Vol. 3. – P. 371-382.
86. Interferon regulatory factor-3 is an in vivo target of DNA-PK/ A. Y. Karpova, M. Trost, J. M. Murray, L. C. Cantley, P. M. Howley// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2002. – Vol. 99. – P. 2818-2823.
87. Involvement of lipopolysaccharide binding protein, CD14, and Toll-like receptors in the initiation of innate immune responses by Treponema glycolipids/ N. W. Schroder, B. Opitz, N. Lamping, K. S. Michelsen, U. Zahringer, U. B. Gobel, R. R. Schumann.// J. Immunol. - 2000. – Vol. 165. – P. 2683-2693.
88. IRAK-M is a negative regulator of Toll-like receptor signaling/ K. Kobayashi, L. D. Hernandez, J. E. Galan, C. A. Janeway Jr., R. Medzhitov, R. A. Flavell// Cell. - 2002. – Vol. 110. – P. 191-202.
89. Jack D. L., Klein N. J., Turner M. W. Mannose-binding lectin: targeting the microbial world for complement attack and opsonophagocytosis// Immunol. Rev. - 2001. – Vol. 180. – P. 86-99.
90. Janeway C. A. Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition// Annu. Rev. Immunol. – 2002. – Vol. 20. – P. 197–216.
91. Janeway C. A. Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology// Cold Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. – 1989. – Vol. 54. – P. 1-13.
92. Janeway C. A. Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition// Annu. Rev. Immunol. - 2002. – Vol. 20. – P. 197-216.
93. Janssens S., Beyaert R. Role of Toll-Like Receptors in Pathogen Recognition// Clin. Microbiol. Reviews. – 2003. - Vol. 16, №. 4. – P. 637-646.
94. Johnson G. B., Brunn G. J., Platt J. L. Activation of mammalian Toll-like receptors by endogenous agonists// Crit. Rev. Immunol. – 2003. – Vol. 23. – P. 15–44.
95. Karin M., Ben-Neriah Y. Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF- κ B activity// Annu. Rev. Immunol. - 2000. – Vol. 18. – P. 621-663.
96. Kimbrell D. A., Beutler B. The evolution and genetics of innate immunity// Nat. Rev. Genet. - 2001. – Vol. 2. – P. 256-267.
97. Kirschning C. J., Wesche H., Merrill Ayres T., Rothe M. Human toll-like receptor 2 confers responsiveness to bacterial lipopolysaccharide// J. Exp. Med. – 1998. – Vol. 188. – P. 2091-2097.
98. Kopp E., Medzhitov R. Recognition of microbial infection by Toll-like receptors// Curr. Opin. Immunol. – 2003. – Vol. 15. – P. 396-401.
99. Krieger M. The other side of scavenger receptors: pattern recognition for host defense// Curr. Opin. Lipidol. – 1997. – Vol. 8. – P. 275–280.
100. Kuroki Y. Recent advances in innate immune host defense - host defense lectins and endotoxin receptors// Hokkaido Igaku Zasshi. – 2002. – Vol. 77. – P. 3–7.
101. Laberge S., El Bassam S. Cytokines, structural cells of the lungs and airway inflammation// Paediatr. Respir. Rev. – 2004. Vol. 5, Suppl A. – P. - S41–S45.
102. Lactoperoxidase and Human Airway Host Defense/ C. Wijkstrom-Frei, S. El-Chemaly, R. Ali-Rachedi, C. Gerson, M. A. Cobas, R. Forteza, M. Salathe, G. E. Conner// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 2003. - Vol. 29, № 2. – P. 206-212.
103. Leptospiral lipopolysaccharide activates cells through a TLR2-dependent mechanism/ C. Werts, R. I. Tapping, J. C. Mathison, T. H. Chuang, V. Kravchenko, I. Saint Girons, D. A. Haake, P. J. Godowski, F. Hayashi, A. Ozinsky, D. M. Underhill, C. J. Kirschning, H. Wagner, A. Aderem, P. S. Tobias, R. J. Ulevitch// Nat. Immunol. - 2001. – Vol. 2. – P. 346-352.
104. Lipopolysaccharide needs soluble CD14 to interact with TLR4 in human monocytes depleted of membrane CD14/ C. Moreno, J. Merino, N. Ramirez, A. Echeverria, F. Pastor, A. Sanchez-Ibarrola// Microbes Infect. – 2004. – Vol. 6. – P. 990–995.
105. Lipopolysaccharide needs soluble CD14 to interact with TLR4 in human monocytes depleted of membrane CD14/ C. Moreno, J. Merino, N. Ramirez, A. Echeverria, F. Pastor, A. Sanchez-Ibarrola// Microbes Infect. – 2004. – Vol. 6. – P. 990–995.
106. Lipopolysaccharide-binding protein critically regulates lipopolysaccharide induced IFN-beta signaling pathway in human monocytes/ A. Kato, T. Ogasawara, T. Homma, H. Saito, K. Matsumoto// J. Immunol. – 2004. – Vol. 172. – P. 6185–6194.
107. Lorenz E., Patel D. D., Hartung T., Schwartz D. A. Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient murine macrophage cell line as an in vitro assay system to show TLR4-independent signaling of Bacteroides fragilis lipopolysaccharide// Infect. Immun. - 2002. – Vol. 70. – P. 4892-4896.
108. LPS activation of Toll-like receptor 4 signals CD11b/CD18 expression in neutrophils/ X. Zhou, X.-P. Gao, J. Fan, Q. Liu, K. N. Anwar, R. S. Frey, A. B. Malik// Am. J. Physiol. – 2005. – Vol. 288. – P. L655-L662.
109. LPS-TLR4 signaling to IRF-3/7 and NF-kappa B involves the toll adapters TRAM and TRIF/ K. A. Fitzgerald, D. C. Rowe, B. J. Barnes, D. R. Caffrey, A. Visintin, E. Latz, B. Monks, P. M. Pitha, D. T. Golenbock// J. Exp. Med. - 2003. – Vol. 198. – P. 1043-1055.
110. Lysines 128 and 132 enable LPS binding to MD-2, leading to Toll-like receptor 4 aggregation and signal transduction/ A. Visintin, E. Latz, B. G. Monks, T. Espevik, D. T. Golenbock// J. Biol. Chem. – 2003 – Vol. 278. – P. 48313–48320.
111. Majewska M., Szczepanik M. Rola receptor у w toll-podobnych (TLR) w odporności wrodzonej i nabytej oraz ich funkcja w regulacji odpowiedzi immunologicznej (The role of toll-like receptors (TLR) in innate and adaptive immune responses and their function in immune response regulation)// Postepy Hig. Med. Dosw. – 2006. – T. 60. – S. 52-63.
112. Mal (MyD88-adapter-like) is required for Toll-like receptor-4 signal transduction/ K. A. Fitzgerald, E. M. Palsson-McDermott, A. G. Bowie, C. A. Jefferies, A. S. Mansell, G. Brady, E. Brint, A. Dunne, P. Gray, M. T. Harte, D. McMurray, D. E. Smith, J. E. Sims, T. A. Bird, L. A. O'Neill// Nature. - 2001. – Vol. 413. – P. 78-83.
113. Mannose-binding lectin binds to a range of clinically relevant microorganisms and promotes complement deposition/ O. Neth, D. L. Jack, A. W. Dodds, H. Holzel, N. J. Klein, M. W. Turner// Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68, №. 2. – Р . 688-693.
114. Martin T.R. Recognition of bacterial endotoxin in the lungs// Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2000. - Vol. 23. – P. 128–132.
115. McGettrick A. F., O'Neill L. A. The expanding family of MyD88-like adaptors in Toll-like receptor signal transduction// Mol. Immunol. - 2004. – Vol. 41. – P. 577-582.
116. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity// Nat. Rev. Immunol. - 2001. – Vol. 1. – P. 135–145.,
117. Medzhitov R., Biron C. A. Innate immunity// Curr. Opin. Immunol. – 2003. – Vol. 15. – P. 2–4.
118. Medzhitov R., Janeway C. A. Jr. Innate immunity: impact on the adaptive immune response// Curr. Opin. Immunol. – 1997. – Vol. 9. – P. 4-9.
119. Medzhitov R., Janeway C. A. Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition// Cell. - 1997. – Vol. 91. – P. 295-298.
120. Medzhitov R., Janeway C. Jr. Innate Immunity// N. Engl. J. Med. – 2000. - Vol. 343, № 5. – Р . - 338-344.
121. Medzhitov R., Janeway C. Jr. The Toll receptor family and microbial recognition// Trends Microbiol. – 2000. – Vol. 8. – P. 452–456.
122. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C. A. Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity// Nature. - 1997. - Vol. 388. – P. 394-397.
123. Mouse toll-like receptor 4.MD-2 complex mediates lipopolysaccharide-mimetic signal transduction by Taxol/ K. Kawasaki, S. Akashi, R. Shimazu, T. Yoshida, K. Miyake, M. Nishijima// J. Biol. Chem. - 2000. – Vol. 275. – P. 2251-2254.
124. Necessity of Oligonucleotide Aggregation for Toll-like Receptor 9 Activation/ C. C. N. Wu, J. Lee, E. Raz, M. Corr, D. A. Carson// J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279. – P. 33071-33078.
125. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection/ S. E.Girardin, I. G. Boneca, J. Viala, M. Chamaillard, A. Labigne, G. Thomas, D. J. Philpott, P. J. Sansonetti// J. Biol. Chem. - 2003. – Vol. 278. – P. 8869-8872.
126. Novel engagement of CD14 and multiple toll-like receptors by group B streptococci/ P. Henneke, O. Takeuchi, J. A. Van Strijp, H. K. Guttormsen, J. A. Smith, A. B. Schromm, T. A. Espevik, S. Akira, V. Nizet, D. L. Kasper, D. T. Golenbock// J. Immunol. - 2001. – Vol. 167. – P. 7069-7076.
127. Nucleotide-Binding Oligomerization Domain-2 Modulates Specific TLR Pathways for the Induction of Cytokine Release/ M. G. Netea, G. Ferwerda, D. J. de Jong, T. Jansen, L. Jacobs, M. Kramer, T. H. J. Naber, J. P. H. Drenth, S. E. Girardin, B. Jan Kullberg, G. J. Adema, J. W. M. Van der Meer// J. Immunol. – 2005. – Vol. 174. – P. 6518-6523.
127 а . O'Neill L. A. TLRs: Professor Mechnikov, sit on your hat// Trends Immunol. – 2004. – Vol. 25. – P. 687-693.
128. O'Neill L. A. J., Fitzgerald K. A., Bowie A. G. The Toll-IL-1 receptor adaptor family grows to five members// Trends in Immunology. - 2003. – Vol. 24. – P. 287–290.
129. O'Neill L. A. Toll-like receptor signal transduction and the tailoring of innate immunity: a role for Mal?// Trends Immunol. – 2002. – Vol. 23. – P. 296–300.
130. Ohashi K., Burkart V., Flohe S., Kolb H. Heat shock protein 60 is a putative endogenous ligand of the toll-like receptor-4 complex// J. Immunol. - 2000. – Vol. 164. – P. 558-561.
131. Palsson-McDermott E.M., O'Neill L.A. Signal transduction by the lipopolysaccharide receptor, Toll-like receptor-4// Immunol. – 2004. – Vol. 113. – P. 153–162.
132. Pattern recognition receptors TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus/ E. A. Kurt-Jones, L. Popova, L. Kwinn, L. M. Haynes, L. P. Jones, R. A. Tripp, E. E. Walsh, M. W. Freeman, D. T. Golenbock, L. J. Anderson, R. W. Finberg// Nat. Immun. - 2000. – Vol. 1. – P. 398-401.
133. Pauleau A.-L., Murray P. J. Role of Nod2 in the Response of Macrophages to Toll-Like Receptor Agonists// Mol. Cell. Biol. – 2003. –Vol. 23, № 21. – P. 7531–7539
134. Peiser L., Gough P. J., Kodama T., Gordon S. Macrophage class A scavenger receptor-mediated phagocytosis of Escherichia coli: role of cell heterogeneity, microbial strain, and culture conditions in vitro// Infect. Immun. - 2000. – Vol. 68. - 1953-1963.
135. Peptidoglycan Recognition Proteins Are a New Class of Human Bactericidal Proteins/ X. Lu, M. Wang, J. Qi, H. Wang, X. Li, D. Gupta, R. Dziarski// J. Biol. Chem. – 2006. – Vol. 281. – P. 5895-5907.
136. Physical contact between lipopolysaccharide and toll-like receptor 4 revealed by genetic complementation/ A. Poltorak, P. Ricciardi-Castagnoli, S. Citterio, B. Beutler// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97. – P. 2163-2167.
137. Podolsky D. K. Inflammatory bowel disease// N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347. - 417-429.
138. Preferentially the R-stereoisomer of the mycoplasmal lipopeptide macrophage-activating lipopeptide-2 activates immune cells through a toll-like receptor 2- and MyD88-dependent signaling pathway// O. Takeuchi, A. Kaufmann, K. Grote, T. Kawai, K. Hoshino, M. Morr, P. F. Muhlradt, S. Akira// J. Immunol. - 2000. – Vol. 164. – P. 554-557.
139. Presland R. B., Jurevic R. J. Making sense of the epithelial barrier: what molecular biology and genetics tell us about the functions of oral mucosal and epidermal tissues// J. Dent. Educ. – 2002. – Vol. 66. – P. 564–574.
140. Protection from lethal gram-positive infection by macrophage scavenger receptor-dependent phagocytosis/ C. A. Thomas, Y. Li, T. Kodama, H. Suzuki, S. C. Silverstein, J. E. Khoury// J. Exp. Med. - 2000. – Vol. 191. – P. 147–156.
141. Pulmonary Collectins Enhance Phagocytosis of Mycobacterium avium through Increased Activity of Mannose Receptor/ K. Kudo, H. Sano, H. Takahashi, K. Kuronuma, S.-I. Yokota, N. Fujii, K.-I. Shimada, I. Yano, Y. Kumazawa, D. R. Voelker, S. Abe, Y. Kuroki// J. Immunol. – 2004. – Vol. 172, № 12. – P. 7592 – 7602.
142. Pulmonary surfactant protein A up-regulates activity of the mannose receptor, a pattern recognition receptor expressed on human macrophages/ A. A. Beharka, C. D. Gaynor, B. K. Kang, D. R. Voelker, F. X. McCormack, L. S. Schlesinger// J. Immunol. – 2002. – Vol. 169. – P. 3565–3573.
143. Quantitation of surface CD14 on human monocytes and neutrophils/ P. Antal-Szalmas, J. A. G. Van Strijp, A. J. L. Weersink, J. Verhoef, K. P. M. Van Kessel// J. Leukoc. Biol. - 1997. – Vol. 61. – P. 721-728.
144. Quantitative expression of toll-like receptor 1–10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides/ V. Hornung, S. Rothenfusser, S. Britsch, A. Krug, B. Jahrsdorfer, T. Giese, S. Endres, G. Hartmann// J. Immunol. - 2002. – Vol. 168. – P. 4531–4537.
145. Qureshi S. T., Medzhitov R. Toll-like receptors and their role in experimental models of microbial infection// Genes. Immun. – 2003. – Vol. 4. – P. 87–94.
146. Regulation of Toll-like receptors in human monocytes and dendritic cells/ A. Visintin, A. Mazzoni, J. H. Spitzer, D. H. Wyllie, S. K. Dower, D. M. Segal// J. Immunol. - 2001. – Vol. 166. – P. 249-255.
147. Regulatory roles for CD14 and phosphatidylinositol in the signaling via toll-like receptor 4-MD-2/ S. Akashi, H. Ogata, F. Kirikae, T. Kirikae, K. Kawasaki, M. Nishijima, R. Shimazu, Y. Nagai, K. Fukudome, M. Kimoto, K. Miyake// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. – Vol. 268. – P. 172-177.
148. Response of Human Pulmonary Epithelial Cells to Lipopolysaccharide Involves Toll-like Receptor 4 (TLR4)-dependent Signaling Pathways. Evidence for an intracellular compartmentalization of TLR4/ L. Guillot, S. Medjane, K. Le-Barillec, V. Balloy, C. Danel, M. Chignard, M. Si-Tahar// J. Biol. Chem. – 2004. - Vol. 279, Issue 4. – P. 2712-2718.
149. Rhee S. H., Hwang D. Murine TOLL-like receptor 4 confers lipopolysaccharide responsiveness as determined by activation of NF- k B and expression of the inducible cyclooxygenase// J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275. – P. 34035–34040.
150. RIP1 is an essential mediator of Toll-like receptor 3-induced NF-κB activation/ E. Meylan, K. Burns, K. Hofmann, V. Blancheteau, F. Martinon, M. Kelliher, J. Tschopp// Nat. Immunol. - 2004. – Vol. 5. – P. 503-507.
151. Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway/ M. Yamamoto, S. Sato, H. Hemmi, K. Hoshino, T. Kaisho, H. Sanjo, O. Takeuchi, M. Sugiyama, M. Okabe, K. Takeda, S. Akira// Science. – 2003. – Vol. 301. – P. 640-643.
152. Role of macrophage scavenger receptor in endotoxin shock/ Y. Kobayashi, C. Miyaji, H. Watanabe, H. Umezu, G. Hasegawa, T. Abo, M. Arakawa, N. Kamata, H. Suzuki, T. Kodama, M. Naito// J. Pathol. - 2000. – Vol. 192. – P. 263-272.
153. Role of macrophage scavenger receptors in response to Listeria monocytogenes infection in mice/ T. Ishiguro, M. Naito, T. Yamamoto, G. Hasegawa, F. Gejyo, M. Mitsuyama, H. Suzuki, T. Kodama// Am. J. Pathol. - 2001. – Vol. 158. – P. 179-188.
154. Scott M. G., Gold M. R., Hancock R. E. Interaction of cationic peptides with lipoteichoic acid and gram-positive bacteria// Infect. Immun. - 1999. – Vol. 67. - P. 6445-6453.
155. Silverman N., Maniatis T. NF-κB signaling pathways in mammalian and insect innate immunity/ Genes & Dev. - 2001. – Vol. 15. – P. 2321-2342.
156. Smiley S. T., King J. A., Hancock W. W. Fibrynogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4// J. Immunol. – 2001. – Vol. 167. – P. 2887–2894.
157. Stahl P. D., Ezekowitz R. A. The mannose receptor is a pattern recognition receptor involved in host defense// Curr. Opin. Immunol. – 1998. – Vol. 10. - P. 50–55.
158. Structural Complementarity of Toll/Interleukin-1 Receptor Domains in Toll-like Receptors and the Adaptors Mal and MyD88/ Dunne, M. Ejdebäck, P. L. Ludidi, L. A. J. O'Neill, N. J. Gay// J. Biol. Chem. – 2003. - Vol. 278, Issue 42. – P. 41443-41451.
159. T cells respond to heat shock protein 60 via TLR2: activation of adhesion and inhibition of chemokine receptors/ A. Zanin-Zhorov, G. Nussbaum, S. Franitza, I. R. Cohen, O. Lider// FASEB J. - 2003. – Vol. 17. – P. 1567-1569.
160. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity/ Int. Immunol. – 2005. – Vol. 17. – P. 1–14.
161. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors// Annu. Rev. Immunol. - 2003. – Vol. 21. – P. 335-376.
161 а . The V proteins of paramyxoviruses bind the IFN-inducible RNA helicase, mda-5, and inhibit its activation of the IFN-β promoter/ J. Andrejeva, K. S. Childs, D. F. Young, T. S. Carlos, N. Stock, S. Goodbourn, R. E. Randall//. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. – Vol. 101. – P. 17264-17269.
162. The EDA domain of fibronectin activates toll-like receptor 4/ Y. Okamura, M. Watari, E. S. Jerud, D. W. Young, S. T. Ishizaka, J. Rose, J. C. Chow, J. F. Strauss III// J. Biol. Chem. - 2001. – Vol. 276. – P. 10229-10233.
163. The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4/ Y. Okamura, M. Watari, E. S. Jerud, D. W. Young, S. T. Ishizaka, J. Rose, J. C. Chow, J. F. Strauss III// J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. – P. 10229-10233.
164. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5/ F. Hayashi, K. D. Smith, A. Ozinsky, T. R. Hawn, E. C. Yi, D. R. Goodlett, J. K. Eng, S. Akira, D. M. Underhill, A. Aderem// Nature. - 2001. – Vol. 410. – P. 1099-1103.
165. The mannose receptor mediates uptake of pathogenic and nonpathogenic mycobacteria and bypasses bactericidal responses in human macrophages/ C. Astarie-Dequeker, E. N. N'Diaye, C. Le, V. M. G. Rittig, J. Prandi, I. Maridonneau-Parini// Infect. Immun. - 1999. – Vol. 67. – P. 469-477.
166. The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between Toll-like receptors/ A. Ozinsky, D. M. Underhill, J. D. Fontenot, A. M. Hajjar, K. D. Smith, C. B. Wilson, L. Schroeder, A. Aderem// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. – Vol. 97. – P. 13766-13771.
166 а . The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses/ M. Yoneyama, M. Kikuchi, T. Natsukawa, N. Shinobu, T. Imaizumi, M. Miyagishi, K. Taira, S. Akira, T. Fujita// Nat. Immunol. - 2004. – Vol. 5. – P. 730-737.
167. The role of toll-like receptors in bacteria-induced maturation of murine dendritic cells. Peptidoglycan and lipoteichoic acid are inducers of DC maturation and require TLR2/ K. S. Michelsen, A. Aicher, M. Mohaupt, T. Hartung, S. Dimmeler, C. J. Kirschning, R. R. Schumann// J. Biol. Chem. – 2001. – Vol. 276. – P. 25680-25686.
168. The roles of two IκB kinase-related kinases in lipopolysaccharide and double stranded RNA signaling and viral infection/ H. Hemmi, O. Takeuchi, S. Sato, M. Yamamoto, T. Kaisho, H. Sanjo, T. Kawai, K. Hoshino, K. Takeda, S. Akira// J. Exp. Med. - 2004. – Vol. 199. – P. 1641-1650.
169. The TRAF6 ubiquitin ligase and TBK1 kinase mediate IKK activation by BCL10 and MALT1 in T lymphocytes/ L. Sun, L. Deng, C. K. Ea, Z. P. Xia, Z. J. Chen// Mol. Cell. - 2004. – Vol. 14. – P. 289-301.
170. The two soluble forms of the lipopolysaccharide receptor, CD14: characterization and release by normal human monocytes/ J. J. Durieux, N. Vita, O. Popescu, F. Guette, J. Calzada-Wack, R. Munker, R. E. Schmidt, J. Lupker, P. Ferrara, H. W. L. Ziegler-Heitbrock, M. O. Labeta// Eur. J. Immunol. - 1994. – Vol. 24. – P. 2006-2012.
171. The type I macrophage scavenger receptor binds to Gram-positive bacteria and recognizes lipoteichoic acid/ D. W Dunne., D. Resnick, J. W. Greenberg, M. Krieger, K. A. Joiner// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. – Vol. 91. – P. 1863-1867.
172. TICAM-1, an adaptor molecule that participates in Toll-like receptor 3-mediated interferon-β induction/ H. Oshiumi, M. Matsumoto, K. Funami, T. Akazawa, T. Seya// Nat. Immun. - 2003. – Vol. 4. – P. 161-167.
173. TLR 11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein/ F. Yarovinsky, D. Zhang, J. F. Andersen, G. L. Bannenberg, C. N. Serhan, M. S. Hayden, S. Hieny, F. S. Sutterwala, R. A. Flavell, S. Ghosh, A. Sher// Science. – 2005. – Vol. 308. – P. 1626–1629.
174. TLR4, but not TLR2, mediates IFN-β-induced STAT1 α/β-dependent gene expression in macrophages/ V. Toshchakov, B. W. Jones, P. Y. Perera, K. Thomas, M. J. Cody, S. Zhang, B. R. Williams, J. Major, T. A. Hamilton, M. J. Fenton, S. N. Vogel// Nat. Immun. - 2002. – Vol. 3. – P. 392-398.
175. TLR6: a novel member of an expanding toll-like receptor family/ O. Takeuchi, T. Kawai, H. Sanjo, N. G. Copeland, D. J. Gilbert, N. A. Jenkins, K. Takeda, S. Akira// Gene. - 1999. – Vol. 231. – P. 59-65.
176. Tobias P. S., Ulevitch R. J. Lipopolysaccharide binding protein and CD14 in LPS dependent macrophage activation// Immunobiology. - 1993. – Vol. 187. – P. 227-232.
177. Toll-Like Receptor 3 Is Induced by and Mediates Antiviral Activity against Rhinovirus Infection of Human Bronchial Epithelial Cells/ C. A. Hewson, A. Jardine, M. R. Edwards, V. Laza-Stanca, S. L. Johnston// J. Virol. – 2005. – Vol. 79. – P. 12273-12279
178. Toll-like receptor 3 mediates a more potent antiviral response than toll-like receptor 4// S. E. Doyle, R. O'Connell, S. A. Vaidya, E. K. Chow, K. Yee, G. Cheng// J. Immunol. - 2003. – Vol. 170. – P. 3565–3571.
179. Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product/ K. Hoshino, O. Takeuchi, T. Kawai, H. Sanjo, T. Ogawa, Y. Takeda, K. Takeda, S. Akira// J. Immunol. - 1999. – Vol. 162. – P. 3749-3752.
180. Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by β-defensin 2/ A. Biragyn, P. A. Ruffini, C. A. Leifer, E. Klyushnenkova, A. Shakhov, O. Chertov, A. K. Shirakawa, J. M. Farber, D. M. Segal, J. J. Oppenheim, L. W. Kwak// Science. - 2002. – Vol. 298. – P. 1025-1029.
181. Toll-like receptor-4 mediates lipopolysaccharide-induced signal transduction/ J. C. Chow, D. W. Young, D.T. Golenbock, W. J. Christ, F. Gusovsky// J. Biol. Chem. - 1999. – Vol. 274. – P. 10689-10692.
182. Toll-like receptors and innate antifungal responses/ A. Roeder, C. J. Kirschning, R.A. Rupec, M. Schaller, H. C. Korting // Trends. Microb. – 2004. – Vol. 12. – P. 44–49.
183. Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain/ I. Sabroe, R. C. Read, M. K. Whyte, D. H. Dockrell, S. N. Vogel, S. K. Dower// J. Immunol. - 2003. – Vol. 171. – P. 1630-1635.
184. TRAF Family Proteins Link PKR with NF-βB Activation/J. Gil, M. A. García, P. Gomez-Puertas, S. Guerra, J. Rullas, H. Nakano, J. Alcamí, M. Esteban/ Mol. Cel. Biol. – 2004. - Vol. 24, № 10. – P. 4502-4512.
185. TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor 4-mediated MyD88-independent signaling pathway/ M. Yamamoto, S. Sato, H. Hemmi, S. Uematsu, K. Hoshino, T. Kaisho, O. Takeuchi, K. Takeda, S. Akira// Nat. Immunol. – 2003. – Vol. 4. – P. 1144-1150.
186. Triantafilou M., Triantafilou K. Lipopolysaccharide recognition: CD14, TLRs and the LPS activation cluster// Trends Immunol. - 2002. - Vol. 23. – P. 301-304.
187. Tsujimura H., Tamura T., Ozato K. Cutting edge: IFN consensus sequence binding protein/IFN regulatory factor 8 drives the development of type I IFN-producing plasmacytoid dendritic cells// J. Immunol. – 2003. – Vol. 170. – P. 1131-1135.
188. Turner M. W., Hamvas R. M. Mannose-binding lectin: structure, function, genetics and disease associations// Rev. Immunogenet. - 2000. – Vol. 2. – P. 305–322
189. Underhill D. M. Toll-like receptors: networking for success// Eur. J. Immunol. – 2003. – Vol. 33. – P. 1767–1775.
190. Underhill D. M., Ozinsky A. Toll-like receptors: key mediators of microbe detection// Curr. Opin. Immunol. – 2002. – Vol. 14. – P. 103–110.
191. Van Amersfoort E. S., Van Berkel T. J. C., Kuiper J. Receptors, Mediators, and Mechanisms Involved in Bacterial Sepsis and Septic Shock// Clin. Microbiol. Rev. – 2003. –Vol. 16, № 3. - 379–414.
192. Vasselon T., Detmers P. A. Toll Receptors: a Central Element in Innate Immune Responses// Infect. Immun. – 2002. – Vol. 70, № 3. – P. 1033–1041.
193. Verma A., Arora S. K., Kuravi S. K., Ramphal R. Roles of Specific Amino Acids in the N Terminus of Pseudomonas aeruginosa Flagellin and of Flagellin Glycosylation in the Innate Immune Response// Infect. Immun. – 2005. – Vol. 73. – P. 8237-8246.
194. Vestbo J. Epidemiological studies in mucus hypersecretion// Novartis Found Symp. – 2002. – Vol. 248. – P. 277–282.
195. Viriyakosol S., Mathison J. C., Tobias P. S., Kirkland T. N. Structure-function analysis of CD14 as a soluble receptor for lipopolysaccharide// J. Biol. Chem. - 2000. – Vol. 275. – P. 3144-3149.
196. Vogel S. N., Fenton M. Toll-like receptor 4 signalling: New perspectives on a complex signal-transduction problem// Biochem. Soc. Trans. – 2003. – Vol. 31. – P. 664–668.
197. Vogel S. N., Fitzgerald K. A., Fenton M. J. TLRs: Differential Adapter Utilization by Toll-Like Receptors Mediates TLR-Specific Patterns of Gene Expression// Mol. Interventions. – 2003. – Vol. 3. – P. 466-477.
198. Werling D., Jungi T. W. Toll-like receptors linking innate and adaptive immune response// Vet. Immunol. Immunopathol. – 2003. – Vol. 91. – P. 1–12.
199. Wessler I., Kirkpatrick C. J. Airway epithelium: More than just a barrier// Trends Pharmacol. Sci. – 1999. – Vol. 20. – P. 52–53.
200. Whitsett J. A. Series Introduction: Intrinsic and innate defenses in the lung: intersection of pathways regulating lung morphogenesis, host defense, and repair// J. Clin. Invest. – 2002. – Vol. 109, № 5. – P. 565–569.
201. Wright S. D. Multiple receptors for endotoxin// Curr. Opin. Immunol. - 1991. – Vol. 3. – P. 83-90.
202. Yamamoto M., Takeda K., Akira S. TIR domain-containing adaptors define the specificity of TLR signaling// Mol. Immunol. – 2004. – Vol. 40. – P. 861–868.
203. Yamamoto Y., Klein T. W., Friedman H. Involvement of mannose receptor in cytokine interleukin-1b (IL-1b), IL-6 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor responses, but not in chemokine macrophage inflammatory protein 1b (MIP-1b), MIP-2 and KC responses, caused by attachment of Candida albicans to macrophages// Infect. Immunol. – 1997. – Vol. 65. – P. 1077–1082.
204. Yang H., Young D. W., Gusovsky F., Chow J. C. Cellular events mediated by lipopolysaccharide-stimulated toll-like receptor 4. MD-2 is required for activation of mitogen-activated protein kinases and Elk-1// J. Biol. Chem. -2000. – Vol. 275. – P. 20861-20866.
205. Yeh W. C., Chen N. J. Another toll road// Nature. – 2003. – Vol. 424. – P. 736–737.
206. Yu F.-S. X., Hazlett L. D. Toll-like Receptors and the Eye// IOVS. – 2006. – Vol. 47. – P. 1255-1263.
207. Zhang G., Ghosh S. Negative regulation of toll-like receptor-mediated signaling by Tollip// J. Biol. Chem. - 2002. – Vol. 277. – P. 7059-7065.
208. Zhang G., Ghosh S. Toll-like receptor-mediated NF-kB activation: a phylogenetically conserved paradigm in innate immunity// J Clin. Invest. – 2001. – Vol. 107. – P. 13–19.
209. Zimmerli S., Edwards S., Ernst J. D. Selective receptor blockade during phagocytosis does not alter the survival and growth of Mycobacterium tuberculosis in human macrophages// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1996. – Vol. 15. – P. 760-770.